胃黏膜的增齡性變化研究進展

殷于磊 盧 晨 余 波 杜 杰 肖 立 鄭松柏 (復旦大學附屬華東醫院，上海 200040)

胃黏膜由上皮、固有層、黏膜肌層構成，含有賁門腺、胃底腺和幽門腺三種管狀外分泌腺體。在人體生長發育成熟后，胃黏膜隨增齡而發生老化，了解胃黏膜老化的特點對正確認識老年人上消化道疾病具有重要意義。

1 胃黏膜形態的增齡性變化

關于胃黏膜形態的增齡性改變曾有許多動物實驗研究，Majumdar等〔1〕發現，24月齡的大鼠較4月齡鼠的胃黏膜厚度高，但腺體高度降低32%，腺體密度也下降(腺體個數/cm3)，且排列紊亂，腺腔大小不一，部分呈囊性擴張，上皮細胞分泌功能降低，體積變小，胞質內分泌空泡消失，黏膜固有層和黏膜肌層結締組織大量增生伴有膠原化;Hollander等〔2〕在大鼠中也觀察到類似的現象;日本學者發現老年小鼠胃竇腺周圍血管的基底膜增寬〔3〕;Hollander等認為，固有層膠原組織增生是胃黏膜老化的基本病理改變，因為這些膠原化增厚的結締組織將上皮細胞與滋養脈管分隔開，影響氧及營養物質的擴散，從而導致腺體萎縮性變化和分泌功能降低，所以老化的胃黏膜厚度雖然增加，但腺體卻是萎縮的。

人體胃的增齡性改變曾被描述為萎縮性的，文獻報道老年人的萎縮性胃炎發病率增加，在80歲以上人群中發病率達50% ～70%〔4，5〕。但是，胃幽門螺桿菌(Hp)慢性感染的發現使人們對此產生了疑問。在人群中，Hp感染率隨著年齡的增長而增高。據調查，有胃十二指腸疾病的老年人群中感染率超過70%，無癥狀的老年人群中約40% ～60%有Hp感染〔6〕。日本學者曾開展了一系列研究，主要針對Hp感染的長期效應和它在胃的老年性改變(如萎縮、腸化)中所起的作用。一項大型的多中心研究發現，是Hp感染而非增齡本身引起萎縮性胃炎和腸化〔7〕。但是，在Hp陽性個體中，萎縮和腸化隨年齡增長而增加〔8〕。另兩個前瞻性研究發現Hp陽性病人中萎縮性胃炎、腸化和異型增生的發生率增加，因此認為Hp慢性感染是預測胃萎縮發生的主要因素〔9，10〕。另外，據 Kokkola報道，通過對有Hp感染的老年萎縮性胃炎病人的前瞻性隨訪，發現在根除Hp感染后，萎縮、腸化及炎癥均顯著好轉〔11〕。

2 胃泌酸功能的增齡性改變

1920年～1980年，曾多項研究報道認為老年人胃酸分泌大幅下降，但Hp的發現，使增齡、Hp、胃黏膜萎縮以及胃酸分泌功能之間的關系變得更為復雜。近來20年來的許多研究表明，泌酸功能沒有隨年齡增高改變，甚至有些報告認為老年人胃酸分泌是增加的。日本學者發現在Hp陰性個體中，增齡對于胃酸分泌沒有影響，在Hp陽性個體中，胃酸分泌隨年齡增加而減少〔12〕。Lijima發現，老年人胃酸分泌功能沒有減退，相反，在Hp陰性的個體中反而有上升現象〔13〕。

Hp感染造成泌酸減少有兩個原因:(1)胃體的萎縮性胃炎，(2)釋放的炎性介質(IL-1β和TNF-α)會抑制壁細胞泌酸。另外劉懿等〔14〕對Hp陽性胃炎患者殺菌治療前后胃壁細胞超微形態及質子泵(H+-K+ATP酶)mRNA基因表達情況的研究發現，Hp感染患者胃黏膜壁細胞分泌活性明顯降低。根除Hp感染后胃黏膜壁細胞形態及泌酸功能均得以恢復。H+-K+ATP酶RNA的基因表達較治療前升高，從而認為Hp通過下調壁細胞H-K ATP酶亞基的mRNA基因表達，而使得胃酸分泌減少。

壁細胞是泌酸細胞，它通過壁細胞頂部分泌小管膜上質子泵(即H+-K+ATP酶)的質子轉運而實現其泌酸功能，H+-K+ATP酶由催化α亞單位和糖基化β亞單位構成。α亞單位通過水解ATP為離子跨膜轉運提供能量，β亞單位則主要負責全酶的裝配。壁細胞受刺激分泌胃酸有兩條細胞內通路，一條是細胞內鈣離子增加，另一條通過組胺使細胞內CAMP增加。Setsuko等發現老齡大鼠的H+-K+ATP酶蛋白表達減少，并且CAMP通路可能更易受到衰老的影響〔15〕。目前此方面報道不多。

另外，與胃酸密切相關的是胃蛋白酶，可能由于其在胃液中不穩定，難以研究，這方面報道不多。Feldman曾報道老年人胃內胃蛋白酶含量降低〔16〕。

3 胃黏膜防御機制的增齡性改變

正常時，黏液細胞可分泌大量黏液，形成一松軟的凝膠層，覆蓋于黏膜表面，黏液細胞分泌的HCO-3也滲入到此凝膠層中，形成一層“黏液-碳酸氫鹽屏障”，此屏障加上胃黏膜表面的一層磷脂，共同構成疏水性屏障，保護胃黏膜免受食物的摩擦損傷，并阻止胃黏膜細胞與高濃度的酸及胃蛋白酶直接接觸。另外，胃上皮細胞的頂端膜及細胞之間存在緊密連接，可阻止H+進入黏膜層內。緊密連接與黏液-碳酸氫鹽-磷脂屏障共同構成胃黏膜屏障。其次胃黏膜能合成大量的前列腺素(PG)，它們可抑制胃酸、胃蛋白酶原的分泌，刺激黏液和碳酸氫鹽分泌，擴張黏膜下血管，增加血流，有助于維持胃黏膜的完整性和促進受損胃黏膜的修復。此外，胃黏膜上皮是不斷更新的，這又給胃黏膜提供了進一步的保護。正常情況下，黏膜的保護性因素與損傷性因素如胃酸、胃蛋白酶、Hp、非甾體類抗炎藥(NSAID)等處于平衡狀態，平衡被打破時將出現糜爛、潰瘍等病變。

3.1 黏液-碳酸氫鹽-磷脂屏障 黏液-碳酸氫鹽-磷脂屏障是胃黏膜的第一道屏障，Farinati〔6〕等研究正常人的胃鏡下活檢標本，發現隨著年齡增加，胃體壁細胞數量增加，黏液細胞減少，壁細胞/黏液細胞比值逐漸上升〔17〕。Newton等發現老年人胃及十二指腸黏液層變薄〔18，19〕。還有學者發現隨年齡增長，黏液的性質有所改變，且與Hp感染無關〔20〕。在人類的研究中有報道隨年齡增長，碳酸氫鹽分泌量減少〔21，22〕。在動物試驗中，未發現十二指腸的基礎碳酸氫鹽分泌量隨年齡增長有所改變，但老年動物分泌碳酸氫鹽中和酸刺激的能力下降〔23〕，這些改變的機制不明。

另外Hp感染和NSAIDS均可減低胃黏膜的疏水性，曾有學者報道老年人胃黏膜的疏水性有生理性下降〔24〕。

3.2 前列腺素 胃黏膜生理性前列腺素E刺激胃黏液和碳酸氫鹽分泌、增加黏膜血流、保護黏膜細胞，是維持黏膜防御與修復功能的重要因素。前列腺素由花生四烯酸合成，環氧合酶(COX)是其關鍵限速酶，它有兩個同工酶COX1和COX2。經COX1合成的前列腺素為生理性的前列腺素E;而COX2合成的前列腺素與炎癥有關。正常老年人胃黏膜前列腺素含量下降〔25，26〕，研究發現老年大鼠體內 COX1 mRNA 表達降低而COX2表達不變，提示前列腺素減少可能與COX1活性降低有關〔27〕。在人體內有否此現象尚需進一步研究。

3.3 黏膜血流 黏膜血流給組織輸送營養，帶走廢物，無論對于維持正常的胃黏膜還是修復損傷黏膜都有很大意義。單純減少黏膜血流就足以引起潰瘍〔28〕，正常老年人胃黏膜前列腺素含量下降〔26，25〕，可能導致黏膜血流減少。在老年大鼠中，觀察到胃基礎血流量減少，并且受損傷后增加血流量的能力也減低〔29，30〕。這種現象背后的機制尚需進一步探索。

4 胃黏膜增生活動與損傷的修復

胃黏膜處于不斷地更新中，正常情況下，細胞的丟失與增生是平衡的。傳統認為，老化的胃黏膜增生活動低下，但新近的一些研究似乎不支持這一觀點。有學者〔31～33〕用Fisher-344大鼠做實驗，觀察到老化伴隨著胃黏膜增生活動的增加，而不是減少，觀察指標包括細胞標記指數(LI)，即S期細胞數;測定與增生相關的某些酶，如鳥甘酸脫羧酶(ODC)、胸腺嘧啶激酶(Thy-K)和酪氨酸激酶(Tyr-K)，測定細胞膜的磷酸化酪氨酸蛋白和增殖期細胞核抗原(PCNA)，測定與增生有關的原癌基因的信使核糖核酸的表達活性如c-myc、c-fos等。但是，這種黏膜增生活動并不伴隨著器官的生長，不代表細胞數的增加，它沒有同時伴有黏膜生長的提高〔34〕。這種現象是來自于細胞丟失增加或是由于細胞分裂周期的某個環節受到阻礙，尚需進一步研究。

雖然老化的胃黏膜處于增生活躍狀態，但其對于損傷的抵抗與修復卻處于劣勢，老化的胃黏膜對損傷的修復能力降低了〔34〕，Gronbech和Lacy曾報道，老年大鼠對阿司匹林損害的反應降低，損傷的恢復減慢〔35〕。胃黏膜損傷的修復有兩條途徑:(1)起始階段的快速修復，小凹處的上皮細胞遷移并覆蓋在損傷區域，(2)隨后稍慢的過程由細胞分裂來代替丟失的細胞。這一過程的調節尚未明了，現在推測有多種激素和生長因子如胃泌素，蛙皮素，EGF 家族參與胃黏膜增殖的調節〔36，37〕。EGF家族，尤其是 EGF和TGF-α有促有絲分裂的作用，能促進損傷修復。Milani和Calabro發現，在老年大鼠中，由這兩個因子引起細胞增生的通路受到損害〔38〕。

綜合大多數文獻觀點，胃黏膜的增齡性改變主要在于防御機制的增齡性改變，如黏液、碳酸氫鹽分泌的減少，黏膜血流減少，黏膜內前列腺素濃度降低以及黏膜修復能力的減弱;而老年人的泌酸能力似乎并沒有降低，同時老年人Hp感染率高，用藥機會多(尤其是非甾體類抗炎藥)，這使得老年人的胃黏膜更脆弱，易患糜爛、潰瘍等酸相關性疾病。而老年胃黏膜常見的萎縮、腸化等病變，則可能是Hp慢性感染等環境因素引起的。

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