獸用原料藥生產GMP驗收應關注的要點

闞鹿楓

（中國獸醫藥品監察所，北京 海淀 100081）

獸用原料藥系指以化學合成、DNA重組技術、發酵、發酵產品再進行化學加工、酶反應等方法獲得或從天然物質中提取制得。獸用原料藥生產的一般特點是：（1）生產流程長、工藝復雜。（2）每一產品所需的原輔材料種類多，許多原料和生產過程中的中間體是易燃、易爆、有毒或腐蝕性很強的物質，對防火、防爆、勞動保護以及工藝和設備等方面有嚴格的要求。（3）通常涉及純化過程，微量的雜質可能會引起嚴重的毒性反應，因此強調工藝中對雜質的控制。（4）物料凈收率很低，副產品多，三廢也多。（5）原料藥生產中的溶劑可以回收再利用。

本文對獸用原料藥生產質量管理規范（GMP）現場驗收時原料藥的生產環境、偏差、物料、生產管理等應關注的幾個方面進行探討，我國現行的獸藥GMP中對這些方面沒有做出直接的標準要求，這就給獸藥生產企業處理相關問題帶來一定的難度和困惑。值得我國在修訂GMP規范和驗收標準時采納。

1 原料藥生產環境和設施

我國獸用原料藥分為無菌原料藥和非無菌原料藥，對于精制、干燥、包裝生產環境的空氣潔凈度級別要求為：法定獸藥質量標準中列有無菌檢查項的原料藥，其暴露環境應為萬級背景下局部100級；其它原料藥的生產暴露環境不低于30萬級。非無菌原料藥生產過程中，粗品的反應、濃縮液、活性炭、溶劑、外包和清理等工序在一般生產區，其他工序應置于30萬級區域內，這些在潔凈區的工序包括過濾、結晶、分離、干燥、過篩、混粉、內包裝等。無菌原料藥生產過程中，抗生素濃縮液、凍干液、粗品、活性炭、溶劑、玻瓶或鋁瓶的粗洗、純化水和注射用水的制備、標簽和外包裝在一般生產區，反應液過濾及瓶和塞的精洗和干燥滅菌應置于10萬級凈化區，結晶、分離、干燥和瓶塞的冷卻應置于萬級凈化區內，而無菌原料藥的開口工序如過篩、混粉、裝瓶應置于萬級環境下局部百級凈化區內。

2 原料藥生產管理的要點

原料藥生產的精制工序是生產管理的重點，該工序包括精濾、結晶、分離和檢驗。原料藥精制脫色后必須過濾，將濾液壓入或抽入潔凈區的結晶罐內。生產過程隨時檢查濾液是否澄清。開始收集的濾液須重新過濾，確認無漏炭現象后，方可連續過濾。該工序要嚴格檢查過濾器及濾材是否符合工藝要求，并制訂清洗規程，做好記錄；在結晶工序應按工藝要求嚴格控制結晶濃度、溫度、酸堿度等工藝參數，根據生產品種不同的具體要求，制定結晶周期及降溫曲線等；分離方法包括離心甩濾、板框過濾、溶媒萃取、樹脂吸附及濃縮等，根據工藝要求確定分離方法和洗滌溶劑的標準，控制洗滌次數及溶劑用量，分離過程中應采取相應措施防止溶媒或氣味的擴散。原料藥生產的干燥工序包括干燥、粉碎、混粉、檢驗。根據物料性質選用不同干燥方式及設備，嚴格控制各項工藝參數，定期驗證干燥溫度的均勻性，采用箱式干燥時，烘盤宜為不銹鋼材質，烘布不掉纖維。進烘箱自上而下，出烘箱自下而上，防止異物落入，并定時翻烘。定期清洗烘盤、布，且做好記錄。粉碎和混粉工序要嚴格檢查篩網情況，應有有效的捕塵設施，混粉要均勻。

3 生產管理中偏差的處理

偏差是指與既定的標準、規定、條件、安全、環境等控制參數不相符的情況，包括原料藥生產的全過程和各種相關影響因素。引起偏差的原因大致分為三類，第一類與生產企業相關的硬件水平有關，主要是受到設施設備及其系統性能、生產線內在穩定性的限制；第二類與工藝規程本身的優良程度有關；第三類與生產企業日常操作的規范性有關。生產企業對于偏差的處理應根據GMP原則制定適當的偏差處理程序，質量負責人對偏差處理負有監督責任，對偏差及產生原因隱瞞不報或未經批準私自進行偏差處理的行為制訂懲罰性條款，企業對相關人員進行與偏差處理相關的培訓，對所有的偏差應進行調查，處理、糾正和預防措施完成情況應該有完整的記錄和規范格式的偏差報告單。出現偏差的相關批次產品的生產、質量記錄及批記錄審核表上應有偏差的記載，偏差調查的檔案應完整。對偏差的影響進行風險評估，建議將偏差進行分級處理，對出現偏差的產品是否能進行返工或復檢進行評估，進行返工或復檢的產品在放行前需要進行穩定性考察。

4 尾料、返工和重新加工

在我國，許多獸用原料藥生產企業在廠房設施和設備建設過程中沒有經過準確測試和驗證，而且產品不斷更換，批的定義比較混亂，各個工藝環節硬件的生產能力不能很好匹配，導致產品尾料不斷產生。尾料的處理，我國獸藥GMP和藥品GMP沒有規定，Q7A是允許多個批次的尾料混合在一起作為新的一批的產品，但必須證明每一批產品都是合格的，在包裝上也必須標明混批的所有批次的批號。在混批操作時，必須按照規程返回“總混”工藝進行“返工”。尾料混合形成批次的有效期應該以最早生產出的一批為準?！胺倒ぁ笔菍⒉环腺|量標準的原料藥或中間體返回到工藝中，通過重結晶或其他適當的化學或者物理處理步驟（如：蒸餾、過濾、層析、研磨等）進行重新處理。大多數情況下返工是通過精制工藝或物理純化工藝?！爸匦录庸ぁ笔峭ㄟ^一個或多個步驟對不符合標準的原料藥或中間體經常處理，使其達到質量標準。返工或重新加工的過程可能會引入新的雜質，我國絕大部分獸用原料藥生產企業沒有建立雜質控制標準，原料藥品種的生產過程中不能確定雜質的生成和衍變路線，中間體檢測中沒有控制雜質的限度，但微量的雜質可能會引起嚴重的毒性反應，因此，對于返工或重新加工的過程會引入新的雜質的可能性應該做深入的研究，與既定工藝所產生的雜質分布進行比較，并對其進行監控。

5 物料與溶媒回收、環保

在Q7A中，原料藥生產的物料涉及“起始物料”和“關鍵物料”。原料藥的起始物質多數是化工產品，通常沒有藥用標準，在起始物料加入到反應過程之后的一切合成步驟都要進行GMP管理。原料藥生產過程中，關鍵物料指的是應當受到特殊管理的物料，起始物料由于其重要性，應當屬于關鍵物料，關鍵物料還包括對產品質量起重要影響的原料，比如精制過程使用的物料和溶劑。關鍵物料的檢驗項目應當完整地反應出原料的屬性、含量、雜質情況等，應該建立對關鍵物料的供應商審計和評估體系。

溶劑和母液回收是原料藥生產過程中非常常見的操作。在我國獸藥GMP中沒有規范限定溶劑和母液回收，生產企業往往根據自己的實際情況自行決定。Q7A中對于溶劑和母液回收是允許的，只要回收的方法進行了核準和驗證，而且回收的物料應符合使用的標準。

環保條件對于原料藥生產企業很重要，原料藥生產中使用或產生大量的易燃、易爆、有害的物質，生產及貯存的廠房設施要符合國家有關規定，驗收過程也應對環保設施進行處理量的推算，生產過程中產生的“三廢”也要符合國家排放標準。

［1］中華人民共和國國務院令第404號.獸藥管理條例［S］.

［2］中華人民共和國農業部令第11號.獸藥生產質量管理規范［S］.2002.

［3］中華人民共和國衛生部令第79號.藥品生產質量管理規范［S］.2010.

［4］汪敏.中國GMP與歐盟GMP-ICH Q7的比較［J］.中國藥事，2008，22（12）：1118-1121.

［5］ICH Q7AGood Manufacturing Practice Guidance for Active Pharmaceutical Ingredients［EB／OL］.http：／／www.fda.gov／CDER／guidance／4286fnl.pdf.2008-3-16.

［6］國家食品藥品監督管理局藥品認證中心.國內外藥品GMP對比調研報告（一）［J］.中國藥事，2008，22（10）：76-88.

［7］張龍濤，梁毅.我國GMP與ICH Q7A的對比分析［J］.西安藥學雜志，2009，24（3）：218-220.