抗磷脂抗體綜合征相關的神經系統癥狀

程政平 吳 杰 (吉林大學第二醫院神經內科，吉林 長春 130041)

抗磷脂抗體綜合征(antiphospholipid syndrome，APS)是由抗磷脂抗體(anti-phospholipid antibody，aPL)引起的一組自身免疫性疾病，臨床表現為反復發生的動靜脈血栓、習慣性流產和血小板減少，以血中存在的抗磷脂抗體等自身抗體為特征。aPL是一組能與多種含有磷脂結構的抗原物質發生反應的抗體，其中包括抗心磷脂抗體(anticardiolipin antibody，aCL)、狼瘡抗凝物(lupus anti-coagulant，LA)、抗磷脂酸抗體酰絲氨酸抗體和抗磷脂酰絲氨酸抗體等。APS臨床表現主要為反復動靜脈血栓形成和習慣性流產，其中血栓形成可發生在全身各個臟器，尤以神經系統病變最為常見。APS按病因分為原發性抗磷脂綜合征(primary antiphospholipid syndrome，PAPS)和繼發性抗磷脂綜合征(secondary antiphospholipid syndrome，SAPS)，前者無明確病因，可能與遺傳、感染等因素有關，后者可繼發于結締組織疾病，如系統性紅斑狼瘡或類風濕關節炎等自身免疫病。APS特征性表現是血栓形成，引起血栓的機制目前尚未完全明確，認為可能與以下機制有關〔1〕:①內皮激活機制;②氧化損傷內皮細胞;③aCL干擾磷脂結合蛋白在凝血調節系統的功能;④血小板激活及減少機制;⑤“觸發”的假說。

1999年在日本札幌舉行的第八屆抗磷脂抗體國際論壇上，制定了APS診斷標準的初稿(Sapporo標準)〔2〕。2006年對其進行了修改〔3〕，在臨床表現、影像學、病理學上對血栓做了更確切的定義，同時實驗室指標上增加了抗β2糖蛋白I抗體(antibeta 2-glycoprotein I antibody，β2GPI)的檢測，并將復查時間延長至12 w。1983年Hughes報道了第一例APS患者以來，APS相關性神經系統事件越來越受到重視。APS相關性神經系統癥狀多以血栓形成為基礎，但對為何易累及神經系統尚不能用單一機制解釋，部分學者認為與aPL干擾內皮細胞和激活內皮細胞的促凝功能相關。最近，也有學者認為與β2GPI與其抗原結合激活血管內皮細胞并損害血管，導致白細胞黏附并促進血栓形成相關〔4〕。

1 腦血管疾病

APS患者發生腦血管疾病的風險明顯增高，被認為是繼靜脈血栓之后APS的第二大臨床表現〔5〕。APS相關的腦血管疾病主要為缺血性腦卒中，腦動脈血栓形成最為多見。相關的動脈血栓病變可以發生在任何血管，大腦中動脈是最易受累的血管。APS相關的腦缺血疾病可以表現為短暫性腦缺血發作，如一過性黑蒙、短暫性感覺異常、運動障礙、眩暈、短暫性全腦遺忘，也可出現永久性神經功能缺失的腦梗死癥狀。APS相關性腦梗死的影像學表現無特異性，有時頭部MRI上多發腦梗死很難與多發性硬化(multiple sclerosis，MS)區別開來〔6〕。1984年Harris報道15例發生腦卒中的系統性紅斑狼瘡(SLE)患者aCL水平普遍升高，推測aPL可能是SLE相關APS患者發生腦卒中的危險因素〔7〕。隨著研究的深入，許多證據表明aPL不僅是SLE相關的APS患者發生腦血管病的危險因素，也是普通人群發生腦血管病的獨立危險因素，其中，aCL與血栓形成關系最為密切，但aPL陽性是否是卒中的危險因素仍存在爭議，也有許多研究提示β2GPI或抗磷脂酰絲氨酸抗體是發生腦血管病的危險因素。目前尚不能確定aPL升高是否增加血栓復發，但Levine等研究提示aCL陽性是缺血性腦血管病復發的危險因素，aCL升高組腦卒中復發時間縮短、頻度增加，且發生腦卒中的aCL陽性患者比較年輕，女性居多。

急性缺血性腦病也是aPL陽性的SLE患者一種罕見的癥狀，多表現急性起病、意識障礙、不對稱性四肢癱、雙側病理反射，頭部MRI常可見皮層異常信號。

Sneddon's綜合征(SS)〔8〕是一種神經皮膚綜合征，常常發生在19～35歲女性，主要臨床特征為網狀青斑和多發腦梗死;腔隙性腦梗死及腦室周圍白質的信號改變是本病特征性的MRI表現，因而有些學者將其歸入腦血管疾病中。約35%的SS患者aPL陽性，且aPL陽性的SS患者腦血管病變的癥狀較aPL陰性者重，易進展，提示aPL可能在SS發病中起一定的作用。如存在家族聚集性常提示為PAPS。

另外，腦靜脈血栓較罕見，APS伴發的顱內靜脈竇血栓形成者年齡多較輕，女性好發，多為靜脈竇和深靜脈系統血栓形成，常表現為后枕部頭痛。發病原因可能與aPL所致的血液高凝狀態有關。

2 癲癇

APS相關性癲癇表現形式多種多樣，可為部分性發作或者全身性發作。APS引起的癲癇發作具體機制尚不明確，可能與aPL所致的腦缺血有關，一些報道則認為部分癲癇發作是因為aPL介導的免疫機制所致，其中與aCL相關性更大〔9〕。

3 偏頭痛

頭痛也是APS患者常見的神經系統表現，其中以偏頭痛癥狀最常見，偏頭痛發作可作為APS的首發表現，患者從年少時發病(女性患者常常出現經前頭痛)，30～40歲后癥狀消失。APS相關性偏頭痛發作多伴發視力、語言功能障礙，抗凝治療有效〔10〕。有學者認為偏頭痛可能與aCL相關，但對于其具體機制尚需進一步研究。要證實aCL和偏頭痛之間相關性有許多困難，例如:①偏頭痛是普通人中常見的疾病;②健康人也常存在低水平的aCL;③頭痛(而非偏頭痛)癥狀也可能是其他疾病的表現〔11〕。

4 運動異常

舞蹈病是APS患者出現運動異常的癥狀之一，舞蹈病多見于PAPS患者，少見于SAPS患者。多表現為急性起病，雙側肢體受累，激素、抗血小板聚集、抗凝等治療對這些患者有效。具體發病機制不清，可能與下面幾個方面有關:①可逆的免疫介導反應為最常見的發病機制;②aPL相關的紋狀體缺血性梗死;③aPL與紋狀體結合導致高葡萄糖代謝，引起多巴胺活性增加;④另一些學者發現在APS患者中，孕婦和口服避孕藥者舞蹈病發生率較其他人明顯升高，推測舞蹈病發病與體內激素水平升高有關。

帕金森樣癥狀:PAPS患者出現姿勢步態異常、肌強直、運動遲緩等帕金森樣癥狀，影像學上表現為基底節、腦室周圍白質和雙側頂葉皮層下改變。帕金森樣癥狀的發生可能也與APS有關，但具體機制不詳。

5 APS與MS

目前普遍認為，APS相關的病史及MS的臨床癥狀(特別是頭痛、一過性黑蒙、癲癇發作)提示APS相關的MS的可能性較大。Karussis等研究發現含aCL的MS患者病情進展慢，給予抗凝治療有效;Cuadrado也認為合并APS癥狀及對抗凝治療敏感〔6〕，這種特點可作為兩者鑒別的參考。APS相關的MS與aPL是否相關存在爭議。在1994年，Scott報道認為MS與aPL有關。但是，最近越來越多的研究卻提出質疑，Tourbah等認為APS相關的MS與MS二者在aPL的含量上很難區分，提示MS與APS相關是基于APS相關的臨床癥狀。在患者沒有上述情況時，aPL檢測對兩者的鑒別有一定的幫助。

6 橫斷性脊髓病、視神經病變

APS相關的脊髓病主要表現為急性起病，截癱、感覺異常、后背疼痛及括約肌松弛，頑固性嗝逆可能為aCL相關橫斷性脊髓炎的征兆之一。Harris等在1985年報道了1例45歲女性SLE患者發生橫斷性脊髓炎，且在血清中檢測到高水平的aCL，提示橫斷性脊髓炎可能與aCL有關。有許多研究者也證實了aPL與橫斷性脊髓炎相關，其具體發生機制尚不明了，缺血與抗體介導的反應都可能是其發生機制。

視神經病變是APS患者影響視力的最常見病變，也是導致失明的最常見原因。一過性黑蒙是視神經病變最常見的癥狀，與橫斷性脊髓病同時發生則稱之為Devic'綜合征。視神經病變一般出現在合并SLE的患者，很少單側發作，如為單側發作常考慮為腦血管閉塞所致。

7 良性顱內高壓

也稱為假腦瘤癥，其顱內高壓不是因為顱腦損傷、腦脊液回流受阻和顱內占位性病變所致，其可能與內分泌及代謝障礙、顱內靜脈竇血栓形成、藥物及毒素等相關，少數為不明原因性。良性顱內高壓與aCL相關近兩年才被發現，但具體機制尚不清楚。

8 認知障礙及癡呆

APS相關的認知障礙及癡呆患者一般較年輕，可表現為無癥狀、輕度認知功能障礙及血管性癡呆的任何一種，如:認知障礙、注意力不集中、記憶力減退、失語、缺乏判斷力，這些臨床表現很難與阿爾茲海默病、老年性癡呆、代謝或中毒導致的腦病相區別。Mosek等選取87例診斷為癡呆的病人和69例健康人作為對照組進行研究，發現疾病組較對照組aPL明顯升高，提示癡呆可能與APL相關，其中受aCL影響最顯著，具體機制有待進一步探討〔12〕。

9 其他少見的神經系統表現

APS出現周圍神經炎較少見，Erten及Jerus等報道了2例APS患者出現多發性單神經炎〔13〕。Hisashi等報道aPL與感覺神經性聽力喪失有關。Gilburd報道了APS患者出現Guillain-Barré綜合征。另外，其他少見的神經系統損害表現包括眩暈、直立性低血壓、扭轉痙攣及震顫，aPL陽性及抗凝治療有效可以協助鑒別是否與APS相關。

精神心理疾病:臨床研究發現精神分裂癥和抑郁癥的患者血漿中aPL水平較正常人高，雖然不能確定發病是否與aPL有關，但aPL可能為導致發病的危險因素。

10 治療

APS的治療主要包括抗血小板聚集、抗凝、激素和免疫抑制劑及免疫球蛋白等〔14〕。單純抗血小板聚集(阿司匹林腸溶片、氯吡格雷)可用于沒有血栓史的APS患者。肝素治療適用于APS妊娠患者，推薦使用小劑量低分子肝素〔15〕。華法林治療僅適用于較嚴重病例或者給予常規治療效果差者，如那些反復出現血栓事件或INR低于目標值的患者。對于血栓復發風險大而出血事件可能性較小的APS患者，建議應用大劑量華法林預防血栓形成，反之則考慮使用小劑量的華法林預防。腎上腺皮質類固醇僅限于治療APS引起的血液系統疾病如血小板減少癥、自身免疫性溶血性貧血，以及危重型APS和APS引發橫貫性脊髓病變危及生命的情況。尚無證據支持免疫抑制劑治療有效，血漿置換和免疫球蛋白可能有效，但能在短期內增加血栓形成風險。

aPL被認為是發生神經系統疾病的重要危險因素，因此，aPL不僅在患有自身免疫性疾病及神經精神疾病病人中需要被檢測;而且，對于沒有自身免疫疾病的年輕人(＜40歲)出現缺血性腦血管事件、不典型癲癇及橫斷性脊髓炎時也推薦檢測。那些MRI證實顱內有多發異常信號而無其他危險因素的患者也需要檢測aPL，以明確是否有相關危險因素。

11 參考文獻

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