連續性血液凈化在重癥急性胰腺炎治療中的應用

李 君，陳 昊

1.安徽省馬鞍山市人民醫院重癥醫學科，安徽馬鞍山 243000；2.上海市第七人民醫院，上海 200137

重癥急性胰腺炎（severe acute pancreatitis，SAP）是一種臨床常見的急重癥，主要表現為胰腺壞死、出血等一系列瀑布樣發生的全身炎癥反應綜合征，發展迅速。SAP病因復雜，病情發展往往較迅速且并發癥多、預后差，病死率高達20%～40%[1]，常波及胰腺周圍組織及遠處器官，引起多臟器功能損害。SAP治療方案的選擇已初步達成共識，其中，連續性血液凈化（continuous blood purification，CBP）在治療 SAP 及改善患者預后方面取得了很大的進展，其使用逐漸推廣到包括SAP在內的膿毒癥和危重癥患者中，是近年來重癥醫學的重要進展之一。CBP是一種緩慢、持續、等滲、全面地清除溶質和水分的總稱，能最大限度地模擬腎臟對水和溶質的清除模式，連續、大量、全面地清除機體內的水分和溶質，為機體的正常功能提供穩定的血流動力學環境，有效改善患者的預后，降低病死率。本文就CBP在SAP治療中的應用進展作一綜述。

1 連續性血液凈化治療重癥急性胰腺炎的理論基礎

1.1 重癥急性胰腺炎的發病機制

現今SAP的發病機制仍不明確，之前研究者們都認為“自身消化學說”在SAP的發生和發展中起著重要的作用，在大量飲酒、胰腺缺血及分泌受阻等致病因素影響下，使胰蛋白酶激活，從而繼發激活磷脂酶A、彈力蛋白酶、糜蛋白酶和舒血管素等物質，導致胰腺的自身消化。然而，隨著對SAP發病機制的深入研究，這種“自身消化學說”還不能完全解釋SAP的發病機制。直到20世紀80年代末 Rindemecht等人提出了SAP的“白細胞過度激活”假說，和后來提出的SAP是一種系統性炎癥反應綜合征 （systemic inflammatory response syndrome，SIRS）概念[2]，均認為異常激活的胰酶在損傷胰腺的同時，也激活了炎癥細胞中炎癥因子的“瀑布級聯反應”，從而導致全身的過度炎癥反應，最終導致多器官功能障礙綜合征（multiple organ dysfunction syndrome，MODS）。 已經有研究證實這些炎癥因子的升高與SAP的嚴重程度成正相關[3]。研究還發現，在前炎癥因子升高的同時，抗炎因子水平也會相應的升高以拮抗前炎癥因子的作用，但是另一方面，這種抗炎因子水平的升高同樣也會抑制機體的免疫功能，形成代償性抗炎反應綜合征 （compensatory antiinflammatory response syndrome，CARS）[4]。這種前炎和抗炎因子水平同時或序貫地升高，不僅造成機體自身的損傷，而且也降低了機體對外界環境損傷的耐受性。此外，SAP晚期機體的免疫功能下降、腸道的通透性增高等因素會導致細菌易位，引發膿毒血癥，產生的內毒素也會激活外周單核細胞釋放大量的炎癥介質，造成細胞因子再次級聯反應，從而導致病情進一步惡化，最終并發心、肺、腎等器官功能不全，使病死率顯著增高。到目前為止，有學者研究顯示，在SAP病理生理過程中起重要作用的前炎癥因子包括 TNF、IL-1、IL-6、IL-8、IL-12、IL-15和 IL-18，抗炎因子有 IL-2、IL-4、IL-10、IL-11 等[5-6]。

1.2 連續性血液凈化治療重癥急性胰腺炎的理論基礎

炎癥因子在SAP病理生理機制中的作用為其治療提供了新思路。CBP以透析原理為基礎，通過利用天然或人工半透膜，以清除血液內過多的水分，減輕組織間質水腫，改善組織的氧利用；有效清除代謝產物，維持內環境穩定，維持體液、電解質和酸堿平衡；清除內源性抗體及及炎癥介質，恢復機體的免疫調節功能，改善心、肺、腎、肝臟等系統的功能。

2 連續性血液凈化在治療重癥急性胰腺炎中的應用

隨著對SAP病理生理機制的進一步研究，尤其是“白細胞過度激活”和“炎癥介質二次打擊”假說逐漸被認可，CBP以其明確的療效逐漸被廣泛地應用于SAP的臨床治療中。之前許多動物實驗證實，CBP的治療能降低SAP豬血漿中的IL-1、IL-6、IL-8、TNF-α等前炎癥細胞因子的水平，增加超濾量可改善接受內毒素注射豬的血流動力學，改善肺換氣功能，穩定血流動力學，維持體液、電解質和酸堿平衡，保持機體內環境的穩態，延長實驗動物的生存時間[5]。Remick[7]研究發現，CBP的治療能使TNF-α和IL-1B在肝、胰、肺等組織中的轉錄表達水平下降，提示CBP的治療在濾出前炎癥細胞因子的同時，還能減少前炎癥細胞因子的產生。Abe等[8]研究發現，CBP能有效地清除感染性休克時機體的血漿感染性休克因子、心肌抑制因子及MODS中的炎癥介質，尤其是大分子炎癥介質。在使用CBP和未用CBP的動物對照研究中顯示，在血漿前炎癥細胞因子誘導前，使用CBP和未使用CBP組間差異無統計學意義，在前炎癥因子誘導后各組的血漿IL-6、IL-10和TNF濃度在各時間段均顯著升高，但經過CRP治療組細胞因子水平明顯低于未使用CRP治療組，而且血流動力學明顯改善[9]。MODS是臨床上SAP最常見的死亡原因，而過度炎癥反應已經被確定可以加快MODS的發展，所以對于炎癥反應的阻斷和炎癥因子的抑制可以減少MODS的發生和發展。近年來臨床和實驗研究表明，CBP可以減輕機體的過度炎癥反應，同時還能有效保護臟器功能，減少SAP并發MODS的發生，顯著降低病死率[10]。因此，CBP已成為SAP早期治療和防止MODS發生的關鍵。

3 連續性血液凈化療法的臨床治療原則

盡管CBP在SAP的治療中應用越來越廣泛，但臨床上不同研究的療效卻不相同，有可能是因為不同的治療時機、治療劑量、濾器選擇及更換等因素造成的差異，所以對CBP治療方案選擇的研究顯得尤為重要。

3.1 連續性血液凈化的治療時機

什么時候開始對SAP患者進行CBP治療，到目前為止尚無統一的標準，但是大多數學者認為，治療時間越早，治療效果越好。早期治療的目的是在全身炎癥反應啟動之前或剛開始啟動階段即清除過度釋放的抗炎因子與促炎因子，及早地糾正機體的免疫功能紊亂，從而避免炎癥因子對組織的進一步損傷，改善預后。目前來說，臨床上的“早期”一般是指起病72 h以內。Jiang等[11]研究發現，SAP患者早期48 h內進行CBP治療的預后優于晚期96 h后予CBP治療的預后。也有研究還顯示，SAP患者在出現血氧飽和度降低、發熱、血壓下降、心率加快、明顯腹脹和精神癥狀時即開始進行CBP治療對控制疾病進展及改善預后效果較好。另外Oda等[12]研究發現，SAP患者在沒有出現急性腎功能不全時開始予CBP治療的療效顯著優于出現急性腎功能不全后再給予CBP治療的療效。

3.2 連續性血液凈化治療模式的選擇

臨床上CBP治療一般采用兩種模式，即增加超濾量或增加濾過膜的通透性，目的都是為了最大限度地清除毒素和炎癥因子。從目前臨床治療而言，增加超濾量是較為簡單和常用的方法。值得指出的是，ISCCN根據置換液量的不同將血液濾過分成 4 類：極高容量血液濾過[>100 ml/（kg·h）]與高容量血液濾過[50～100 ml/（kg·h）]為膿毒血癥劑量，低容量血液濾過[35～50 ml/（kg·h）]為腎臟替代劑量，極低容量血液濾過[<35 ml/（kg·h）]為不充分劑量[13]。 目前高容量血液濾過是對SAP患者進行CBP治療時較為常用的選擇，Yekebas等[14]通過不同CBP模式對SAP模型豬生存率的影響研究發現，高容量血液濾過CBP治療SAP預后優于低容量血液濾過CBP治療。其后Jiang等[11]研究也發現，高容量血液濾過CBP治療SAP較低容量血液濾過CBP治療預后好。Yekebas等[14]通過對SAP模型豬生存率的影響研究還發現，更換濾器的CBP治療預后優于不更換的CBP治療。因此，定期更換濾器能更有效地清除毒素和炎癥因子，從而改善預后。

3.3 連續性血液凈化治療的撤離指標

CBP的治療不能一直持續，大多數學者認為其撤離指標為在臨床癥狀緩解和機體體液平衡的基礎上，患者心率≤90次/min，呼吸頻率≤20次/min時應該終止CBP治療。然而到目前為止還沒有CBP治療撤離的統一標準，所以臨床上操作較為寬松。患者度過危險期后，在臨床癥狀改善，患者體溫正常、血壓平穩的情況下就可以結束CBP治療或是改為隔天治療。因此，對于CBP治療撤離指標還有待于進一步研究。

4 小結與展望

SAP是非常兇險且發展迅速的急腹癥，常伴發MODS，及時、有效地治療是改善預后的關鍵。CBP是對SAP有效的治療方法，能清除細胞因子、糾正免疫紊亂、穩定和重建內環境的穩態、防治MODS等嚴重并發癥，從而改善患者的預后，降低病死率。今后對于CBP在臨床應用中選擇最為經濟有效的治療模式及科學合理地掌握適應證及撤離指征還有待于進一步探索。

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