合用他汀類藥物不良反應的分析

袁文姬

（廣東省深圳市龍崗區橫崗人民醫院，廣東深圳 518115）

20世紀80年代，他汀類藥物開創了調血脂治療的新紀元，老年人應用他汀類藥物可降低心血管疾病的病死率及事件發生率，特別是動脈粥樣硬化、冠心病的防治。他汀類藥物的降脂效果好，作用時間快，而且還比較耐受，被很多臨床醫師所稱贊。因此，近幾年被廣泛應用于臨床治療中。他汀類藥物的主要作用是通過抑制羥甲基戊二酰輔酶A（HMG-CoA）還原酶，降低膽固醇的合成，同時能夠提升肝細胞表面低密度脂蛋白（LDL）受體的表達，加快血液中的LDL膽固醇（LDLC）轉移到肝臟并代謝清除，降低血脂。目前市面上的他汀類藥物有辛伐他汀、普伐他汀、洛伐他汀、阿托伐他汀、氟伐他汀、羅蘇伐他汀和匹伐他汀等。然而在心血管患者中，大部分患者都是聯合用藥，藥物之間的相互作用增加了他汀類藥物引起不良反應（ADR）的可能性。2001年8月，由于受西方國家使用西立伐他汀類藥物導致橫紋肌溶解癥和部分死亡病例的影響，導致全球撤藥。因此，他汀類藥物的安全性一直很受關注。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2005年1月～2010年1月國內公開報道的合用他汀類藥物引起的39例不良反應，分別對所收集的病例中涉及患者年齡、性別、用藥情況、原患疾病情況、不良反應的分類和臨床表現進行分析。在他汀類藥物所致的39例不良反應患者中，男性23例，女性16例；年齡19～90歲，平均53歲，其中老年患者（≥60歲）17例。50歲以上中老年人發生幾率較高。

1.2 原患疾病

除6例原患疾病僅為高脂血癥外，其他33例還患有其他疾病，如冠心病、心絞痛、心肌梗死、高血壓、腎病、糖尿病、精神分裂癥、腦梗死等。

1.3 用藥情況

用藥劑量（每次）分別為：洛伐他汀20～40 mg，辛伐他汀5～40 mg，普伐他汀 10～40 mg，氟伐他汀 20～40 mg，阿托伐他汀10～20 mg。39例在用他汀類藥物的同時還服用其他藥物。18例每天晚上服藥1次，17例每天白天服藥1次，4例服藥時間不詳；而正確的服藥時間是：他汀類藥物半衰期比較短，應該在晚上服用以抑制夜間膽固醇合成，起到降脂效果，當然，對于半衰期時間較長的阿托伐他汀來說，可以在每天任何時間服藥。

1.4 不良反應發生的時間

多發生在服藥第9～30天，其中≤24 h 2例，2～10 d 16例，11～30 d 15例。臨床觀察表明不良反應一般發生在30 d以內，需密切注意。

1.5 臨床表現

常見的不良反應主要有，消化系統癥狀：惡心、胃腸道不適、脹氣、腹痛及腹瀉等；泌尿系統癥狀：腎功能異常、尿少或排尿困難、多尿等；神經系統癥狀：白內障、失眠、認知功能減退、眩暈、視覺模糊、頭痛等。有研究表明，他汀類藥物不會導致以上神經系統癥狀的發生。在神經肌肉系統方面，他汀類藥物單用引起肌肉毒性的發生率為0.1%～0.2%，發生時間在服用藥物幾周或2年內，合理的聯合用藥可以最低限度地降低不良反應。臨床表現為：皮肌炎、炎性肌痛、運動誘發肌痛、固定部位疼痛、過早疲勞或固定性乏力、肌炎性偏頭痛等，嚴重導致橫紋肌溶解。其中西立伐他汀類藥物導致橫紋肌溶解死亡的幾率明顯高于其他他汀類藥物，到目前為止，氟伐他汀尚未發現因橫紋肌溶解致死的病例報道。

2 結果

39例不良反應中，辛伐他汀29例，阿托伐他汀4例，氟伐他汀3例，洛伐他汀1例，死亡2例均服用辛伐他汀。

3 結論

血脂代謝異常是心血管疾病的主要危險因素之一。近年來，隨著多項大規模臨床研究證據的積累，使用他汀類藥物進行調脂治療已經成為調脂、防治心腦血管疾病的基本策略。可能因為辛伐他汀在我國上市比較早，應用頻率比較高，所以在公開報道的這些不良反應中，辛伐他汀引起的不良反應最多，共有27例，其他他汀類藥物報道的較少。

3.1 可能導致發生不良反應的因素

①他汀類藥物能夠作用于線粒體的某些環節，減少甲羥戊酸鹽合成，導致細胞合成輔酶Q10發生障礙，減少能量，致使能量耗盡，導致細胞死亡。②法呢醇和異戊二烯是合成某些蛋白質的必需物質，而他汀類藥物抑制法呢醇及異戊二烯合成，導致某些蛋白質合成受阻。③他汀類藥物能促使細胞內鈣離子濃度增加，使得細胞內鈣離子超載而死亡。④他汀類藥物的主要作用是導致膽固醇的合成減少，這樣增加了細胞膜的通透性及不穩定性。⑤他汀類藥物通過細胞色素P450的同工酶3A4所代謝，一些在治療劑量對比代謝途徑有明顯抑制的藥物，能提高他汀類藥物的血藥水平，增加肌病的發生率。

3.2 他汀類藥物用藥劑量要適當

按推薦劑量或小劑量服用，服用一段時間后保證無任何不良反應后，然后根據醫囑適當地增加劑量，醫生開方時不僅要達到治療效果，還要充分考慮風險。

3.3 用藥期間定期檢查肝功能

服用他汀類藥物的患者一般在用藥2個月后復查肝功能，密切觀察轉氨酶的含量，若轉氨酶升高到正常范圍以上或者是用藥前的2倍以上，應立即停藥。服藥期間要密切關注患者的身體狀態，觀察有無右上腹不適、黃疸、乏力等癥狀。當患者有肌痛癥狀時，要及時檢測CPK。當患者出現急性腎衰竭癥狀時，要立即停止用藥，并及時進行救治，并給予輔酶Q10對癥治療。

3.4 聯合用藥需謹慎

3.4.1 煙酸：有報道稱洛伐他汀、氟伐他汀、辛伐他汀與煙酸合用時有患者出現橫紋肌溶解，所以合用時要謹慎。

3.4.2 香豆素類抗凝藥：他汀類藥若與香豆素類抗凝藥合用，有可能延長凝血酶原時間，用藥時要注意檢測凝血酶原時間，調整抗凝血藥物的劑量。

3.4.3 貝特類：從降脂角度考慮，他汀類藥物與貝特類藥物合用能夠達到很好的降脂效果，但是兩種藥合用發生橫紋肌溶解的幾率為0.12%，西立伐他汀與貝特類藥物合用而致橫紋肌溶解的發生率比一般他汀類藥物高16～80倍。據報道，吉非貝齊與西立伐他汀合用容易導致橫紋肌溶解，使患者生命受到威脅，近幾年由于服用西立伐他汀引發橫紋肌溶解而導致患者死亡的事件時有發生，因此，目前國際上已禁止他汀類藥物與貝特類藥物合用。

3.4.4 類似于環孢素A、紅霉素、左旋甲狀腺素、心痛定等藥物會抑制CYP3A4的合成，而洛伐他汀、辛伐他汀和阿托伐他汀主要都是經過CYP3A4途徑代謝的，從而使得辛伐他汀、洛伐他汀和阿托伐他汀的血藥濃度升高。研究表明，合用藥物雖然能抑制酶的活性，增強其降脂效果，但是這樣也會增加他汀類藥物的不良反應。還有很多藥與他汀類藥物合用，要注意劑量，慎重下藥，同時還需要更多的臨床經驗來驗證合用他汀類藥物的不良反應。

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