MRSA的耐藥機制及臨床藥物治療方案相關研究進展

陳方圓 于秀妍 馬笑雪

(中國醫科大學基礎醫學院 沈陽 110001)

耐甲氧西林金葡球菌(MRSA)于1961年首先在英國發現,之后各國相繼報道。近幾年MRSA感染幾乎遍及全球,成為全世界范圍內引起人類感染性疾病的首要病原菌。

1 MRSA的耐藥機制

MRSA的耐藥機制主要是產生新的靶蛋白而改變抗生素作用靶位,所有的MRSA都能產生出一種青霉素結合蛋白PBP2a,這種蛋白可以在β-內酰胺類抗生素存在的情況下維持菌體細胞壁的合成從而使胞體內其它青霉素結合蛋白無法發揮活性。PBP2a蛋白由基因mecA編碼,mecA基因定位在一個被稱作SCCmec的易變基因盒上(SCCmec是基礎的可動遺傳因子)。除了耐藥基因mecA外,SCCmec也攜帶有mecA調節基因mecI和mecR、插入序列元件基因IS431mec和特殊位點重組酶基因ccr。SCCmec根據mecA基因和ccr基因叢分成Ⅰ到Ⅴ型,其中SCCmecⅠ到Ⅲ型在醫院感染病人中常見,而SCCmecⅣ型元件在5種類型中最小,其在環境中變異性最大,因而在社區獲得性感染的病人中常見。蛋白PBP2a是由β-內酰胺類抗生素與mecR基因編碼的細胞質膜傳感器受體結合后誘導表達的。輔助基因是近年來在金葡菌染色體上發現的一組影響MRSA耐藥性表達的正常基因。現已研究證明的輔助基因femA、B、C、D、E和F以及agr、sar等均是與細菌細胞壁合成有關的功能基因。

2 目前MRSA感染的治療方案

(1)對抗MRSA感染的一線藥物主要有糖肽類抗生素萬古霉素和替考拉寧,嗯唑烷酮類抗菌藥物利奈唑胺等以及目前對MRSA活性最強的氨基糖苷類抗生素阿貝卡星。

(2)應該根據具體情況合理使用抗生素。鹽酸萬古霉素是治療MRSA感染的標準藥物,盡管近幾年更新的藥物如替加環素、達托霉素等已證實對MRSA感染有良好的效果,但仍不作為常規處方用藥,因這些藥物的使用缺少臨床經驗,且可能帶來更高的花費。

(3)對需要聯合用藥的MRSA感染病人,應盡量合理搭配使用抗生素。如萬古霉素和利福平或慶大霉素聯合使用可以提高療效。

(4)確診為重度MRSA感染病人,首選萬古霉素、喹寧始霉素、利奈唑胺、阿貝卡星等一線藥物治療,必要時還可與其他藥物聯用;對于不是重度MRSA感染病人,不必選上述一線藥,根據藥敏實驗結果選用如美滿霉素、磺胺甲惡唑。

(5)肺部MRSA感染時利奈唑胺為治療的首選用藥(萬古霉素不能在肺組織達到有效的治療濃度,而利奈唑胺可以)。肺部MRSA感染也可以使用糖肽類聯合利福平治療,可以避免單藥治療出現的選擇性耐藥問題。

3 MRSA治療研究的新進展

3.1 臨床新藥開發與使用

頭孢吡普是新型頭孢類廣譜抗生素,用于治療MRSA引起的醫院性肺炎以及復雜性皮膚和皮膚組織的感染,已有Ⅲ期臨床試驗證實療效良好。目前已經開發出的奧利萬星、dalbavancin和telavancin,是3種最新的糖肽類抗生素,它們均對MRSA具有良好的抗菌能力。達托霉素是一種新型脂肽類抗生素,對復制期及靜止期的革蘭陽性菌(包括MRSA和VRE)均具有殺菌活性。但由于其所具有的骨骼肌肉毒性,曾一度在臨床上限制其使用。近幾年來已經被批準用于治療革蘭陽性菌(包括MRSA和VRE)引起的復雜性皮膚與皮膚組織感染。

此外,正進行Ⅲ期臨床實驗的頭孢吡普以其獨特的抗菌機制和強大的體內外活性將有望成為人類對抗多重耐藥細菌尤其是MRSA的新型藥物。另外處于Ⅱ期臨床試驗階段的托莫培南和正進行Ⅲ期臨床試驗的Ceftaroline(PPI-0903)也值得關注。

3.2 RNA干擾技術治療MRSA感染

RNA干擾即通過雙鏈RNA特異性地降解相應的mRNA,從而導致轉錄后基因水平上的停滯,而小型干擾RNA(siRNA)能夠有效誘導RNA干擾(RNAi)。最近,日本科學家開始用RNAi技術封閉目的基因,從而阻止相應蛋白的表達。siRNA對凝固酶的抑制作用為我們治療MRSA感染開拓了新思路。

3.3 免疫治療MRSA的研究

針對MRSA感染的疫苗研究是希望通過建立免疫機制來保護機體免受侵害。其中主要包括DNA疫苗的研究、金葡菌莢膜多糖疫苗的研究以及mSEC(葡萄球菌腸毒素C突變體)疫苗的研究。

3.4 探索應用新的抗菌治療方法

近幾年有報道稱抗生素輪流交替使用可以使細菌在一定時間內與一部分抗生素脫離接觸而使耐藥菌恢復為敏感菌。聯合用藥也是一種減低耐藥率的方法。

總之,MRSA感染雖然可怕,但還是有辦法控制的,不過這將是一個緩慢進步的過程。相信通過努力,我們必將迎來最終的勝利。

[1]Noto MJ,Archer GL.A subset of Staphylococcus aureus strains harboring staphylococcal cassette chromosome mec(SCCmec) typeIV is deficient in CcrAB-mediated SCCmec excision[J].Antimicrob Agents Chemother,2006.