聯合應用舍曲林與喹硫平治療難治性強迫癥的對照研究

陳會然 馬立志 李煒青 魏新貞 劉振英

隨著選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRIs)的開發與應用，目前已成為強迫癥治療的一線藥物［1］。實踐表明針對難治性強迫癥，單用SSRIs難以湊效，多聯合應用其他增效劑。本研究采用舍曲林聯合應用喹硫平治療難治性強迫癥，并與經典的氯丙咪嗪靜脈滴注［2］對照，以探討此種治療策略的優勢。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取河北省榮軍醫院2009年6月至2011年5月精神科住院患者。入組標準:(1)年齡18～60歲;(2)符合《中國精神障礙分類與診斷標準》第3版(CCMD-3)有關強迫癥的診斷標準［3］;(3)符合周云飛等有關難治性強迫定義［4］; (4)耶魯-布朗強迫量表(YBOCS)［5］評分≥16分;(5)實驗知情及簽署實驗協議。排除標準:(1)嚴重軀體疾病者心、肝、腎等主要臟器嚴重功能障礙;(2)妊娠期或哺乳期女性;(3)實驗涉及藥物過敏;(4)合并幻覺、妄想、思維形式障礙等精神病性癥狀。

1.2 方法

1.2.1 分組:共入組109例，其中男69例，女33例;年齡18～46歲;病程6～43個月;起病年齡4～38歲;治療情況:單用三環類9例，單用SSRIs 15例，聯合應用SSRIs 36例，聯合應用SSRI與抗精神病藥45例，聯合無抽搐電體克(MECT)4例;住院次數0～16次，其中首次住院39例，住院3次以下40例，3～5次18例，5次以上12例。按入院順序以隨機數字表法分成2組，試驗組57例，對照組52例。2組一般資料均衡性檢驗，見表1。

1.2.2 治療:均停藥1周清洗，檢查血常規、尿常規、肝功能、腎功能及心電圖各1次。試驗組采取舍曲林聯合喹硫平治療。舍曲林(商品名:左洛復)輝瑞制藥有限公司生產，起始劑量100 mg/d，2周內據病情漸增至100～200 mg/d，無論病情有無改變均不再加量。喹硫平同時給藥(商品名:思瑞康，阿斯利康有限公司生產)，起始劑量50 mg/d，2周內據病情漸增至200～400 mg/d，無論病情有無改變均不再加量。根據病情改善情況可適當減量維持。對照組給予氯丙咪嗪(湖南洞庭藥業股分有限公司生產)，參照Fallon等［2］所介紹的方法治療，癥狀緩解后予氯丙咪嗪維持，維持劑量25～250 mg/d。試驗過程中2組樣本均不合并其他抗精神病藥物、情感穩定劑及其他抗抑郁藥物;出現不良反應或睡眠障礙者可酌情加用對癥處理藥物，但時間不超過1周。

表1 2組樣本一般資料均衡性檢驗 ±s

表1 2組樣本一般資料均衡性檢驗 ±s

組別 性別構成(例，男/女) 年齡(歲) 病程(月) 發病年齡(歲) YBOCS (分)試驗組(n=53)36/17 32±14 11±9 24±14 28±6對照組(n=49) 33/16 30±15 13±9 25±13 27±4 χ2(F)值0.15 1.75 1.92 1.59 1.26 P值0.93 0.47 0.25 0.31 0.39

1.2.3 工具及方法:①YBOCS評估療效，分別于治療前和治療后每次周評定。得分越高說明癥狀越重。YBOCS減分率≥75%為痊愈;50%～74%為顯著進步;25%～49%為進步;＜25%為無效;以痊愈、顯著進步、進步合計總有效率［6］。②治療中需處理不良反應癥狀量表(TESS)［7］;全程記錄不良事件的發生情況。以上量表均采用盲法，每隔2周評定，評定者為經過培訓的2名主治醫師，不知曉受試者的治療和分組情況，觀察期8周。

1.3 統計學分析 應用SPSS 11.5統計軟件，組間比較及不同時點評分的兩兩比較根據數據類型及分布特點采用χ2檢驗或F檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 脫落情況 試驗組樣本脫落4例，主要原因為對藥物療效不滿意，脫落者基線YBOCS評分與未脫落者同時點YBOCS評分比較差異無統計學意義(t=0.38，P＞0.05);對照組樣本脫落3例，主要原因為對藥物療效不滿意，脫落者基線YBOCS評分與未脫落者同時點YBOCS評分比較差異無統計學意義(t=0.19，P＞0.05);2組樣本脫落率比較差異無統計學意義(χ2=2.78，P＞0.05)。

2.2 2組療效比較 見表2。

表2 2組療效比較

2.3 2組TESS評分比較 見表3。

表3 TESS評分比較 分，±s

表3 TESS評分比較 分，±s

注:與基線比較，*P＜0.05，#P＜0.01;與前一測量時點比較，△P＜0.05，☆P＜0.01

組別 基線 2周末 4周末 8周末試驗組(n=53) 1.3±0.7 2.9±1.9＊☆ 2.8±1.4＊△ 2.9±1.1*對照組(n=49) 1.0±0.2 4.2±1.5#☆ 2.5±1.6＊△ 2.1±0.8* F值1.85 4.58 0.78 3.06 P值0.89 0.01 0.93 0.02

2.4 不良反應發生率比較 試驗組不良反應發生率依次為頭昏67.9%(36/53)、焦慮15.1%(8/53)、ALT升≥2倍正常值上限13.2%(7/53)、心率過速11.3%(6/53)、頭痛7.5%(4/ 53)、便秘7.5%(4/53);對照組不良反應發生率依次為心率過速53.1%(26/49)、頭昏32.7%(16/49)、焦慮14.3%(7/49)、ALT≥2倍正常值上限10.2%(5/49)、便秘6.1%(3/49)。2組心動過速、頭昏發生率差異有統計學意義(P＜0.05)。

3 討論

難治性強迫癥患者對抗強迫藥物的反應可能不同于一般強迫癥患者。研究認為難治性強迫癥患者多巴胺(DA)系統及5-羥色胺(5-HT)系統可能存在對SSRIs或腎上腺素能藥物的抵抗作用，單純使用作用于單一遞質系統的藥物可能難以奏效［8］。喹硫平是一種新型抗精神病藥，對腦內5-HT受體和DA受體均具親和力，通過加強SSRIs對5-HT功能的促進，又可以抑制DA功能，對5-HT和DA系統起到平衡作用［9］，較單純使用SSRIs或傳統的三環類抗強迫藥物具有不同的作用機制，從而能對難治性強迫癥的發生療效。本研究結果表明，舍曲林合并喹硫平治療強迫癥具有與經典的氯丙咪嗪輸注相類似的療效。

臨床實踐對強迫癥治療采取增效策略時認為非典型抗精神病藥的劑量應低于治療精神分裂癥患者時的劑量［10］。本研究結果表明聯合抗精神病劑量的喹硫平治療強迫癥，可以起到較好的增效作用。盡管強迫癥屬于神經癥范疇，但現象學的研究表明強迫癥狀與精神病性癥狀可能存在共病的可能［11］，而且強迫癥患者也存在腦內 5-HT功能低下和 DA功能紊亂［12，13］，與分裂性障礙的遞質功能改變上存在一定共性，這可能是抗精神病藥物增效的潛在機制，也提示可能需要較大劑量的抗精神病藥物才能對強迫癥狀產生比較理想的療效。

脫落率的分析表明藥物迅速起效是強迫癥治療的重要影響因素之一，但沒有一種藥物或藥物聯合應用能夠對強迫癥迅速起效。盡管2組樣本的脫落率并差異無統計學意義(P＞0.05)，但是觀察中期YBOCS評分說明聯合用藥并不具有快速發生療效的效果，而在觀察終點的不良反應結果表明聯合用藥更具危險性，而且可能對長期用藥不利;相反，靜脈輸注藥物的不良反應也是在治療中期更為明顯，且主要反映在心動過速上，而觀察終點的不良反應發生情況也表明單一用藥可能具有長期優勢。

聯合應用藥物抗強迫治療與單一靜脈輸注氯丙咪嗪療效相當，短期治療安全性較好;靜脈輸注氯丙咪嗪起效更快，單一維持用藥遠期療效好。

1 Hollander E，Kaplan A，Allen A，et al.Pharmacotherapy for Obsessive-Compulsive Disorder.Psychiatric Clinics of North America，1996，23: 643-656.

2 Fallon BA，Licbowitz MR，Cancas R.et al.lntravenous clonipmaine for obsessive-compulsive disorder refractory to oral clomipramine:a placebo controlled study.Arch Gen Psychiatry，1998，5:918-927.

3 中華醫學會主編.中國精神疾病分類與診斷標準.第3版.濟南:山東科技出版社，2002.42-43.

4 劉增龍，崔利軍，周會爽，等.難治性精神分裂癥臨床分析.河北醫藥，2010，32:2356-2359.

5 張一，孟凡強，崔玉華，等.修改耶魯-希郎強迫量表的臨床信度和效度研究.中國心理衛生雜志，1996，10:205-207.

6 仲崇麗，崔永華.舍曲林合并喹硫平治療強迫癥的隨機對照研究.中國心理衛生雜志，2010，24:198-201.

7 張明園主編.精神科量表手冊.第1版.長沙:湖南科技出版社，1998.197-202.

8 Denys D，van Megen H，Westenberg H.Quetiapine addition to serotonin reuptake inhibitor treatm ent in patients with treatment refractory obsessive-compulsive disorder:an open-label study.J Clin Psychiatry，2002，63: 700.

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10 Khullar A，Chue P，Tibbo P，et al.Quetiapine and obsessive-compulsive symptoms:case report and review of a typical antipsychotic-induced OCS.J Psychiatry Neurosci，2001，26:55-59.

11 Poyurovsky M，Koran L.Obsessive-compulsive disorder(OCD)with schizotypy vs.schizophrenia with OCD:diagnostic dilemmas and therapeutic implications.Journal of Psychiatric Research，2005，39:399-408.

12 Hermesh H，Weizman A，Gur S，et al.Alternation learning in OCD/ schizophrenia patients.European Neuropsychopharmacology，2003，13: 87-91.

13 史堯勝.舍曲林與氯朱帕明治療強迫癥療效比較，中國基層醫藥，2009，16:1119.