藥物動力學-藥效動力學聯合模型的研究概況

胡 蘋，李玉平

（上海市肺科醫院藥劑科，上海 200433）

藥物動力學（pharmacokinetics, PK）-藥效動力學（pharmacodynamics, PD）聯合模型是將PK與PD緊密結合，用于研究藥理效應隨時間變化規律的一種模型。此模型可應用于藥物開發的臨床前和臨床試驗的各個階段。本文介紹了該領域的一些概念和國內外研究概況，包括：效應室理論和Hill’s方程，PK-PD聯合模型的屬性，常用計算程序，應用及國內外研究實例。

PK是定量研究藥物在體內隨時間變化規律的科學，PD是定量地研究藥物的藥理效應隨濃度變化規律的科學，長期以來，二者被認為是兩門分離的學科。藥物的藥理效應是我們最關注的內容，許多藥物藥效過程很復雜，PK雖然提供了藥物的體內行為，但不能提供藥效信息，這就需要將PK與PD的結合。近年來，PK-PD聯合模型能定量描述藥物的效應-時間過程，還能解釋造成這種效應-時間過程的原因[1]。通常PK提供的是血液中藥物濃度的變化，但藥物的作用部位一般不是血液。藥物從血液分布到作用部位需要一定時間，這就導致了藥物效應的變化滯后于血藥濃度的變化[2]。因此，建立PK-PD結合模型的意義不言而喻。

1 Sheiner效應室理論與Hill's方程

根據藥效滯后于血藥濃度的現象，Sheiner等提出了效應室理論[3]。該理論認為：效應室（作用部位）是以一級動力學與中央室連接的假想室；出現藥效滯后是由于藥物從中央室分布到效應室需要一定的時間；從中央室分布到效應室的藥量與實際給藥量相比極小，它的存在對藥物體內過程的影響可忽略不計。

PD模型有：線性模型、對數模型、米氏方程和Hill’s方程，然而Hill’s方程覆蓋了前3個模型，所以應用最多。表達如下：

其中E0為基礎藥理效應值；Em為最大藥效強度的增量；EC50為藥效強度達最大藥效強度一半時的藥物濃度；r為形狀因子，一般在1附近變化，主要影響曲線斜率，當r=1時，Hill’s方程就等于米氏方程，Ce為藥效部位的藥物濃度。

將估算得到的PK參數固定，擬合出Ce，并代入方程，根據測得的藥效數據可估算出方程中相應參數。

2 PK-PD模型的屬性

2.1 直接連接或間接連接模型

直接連接模型（Direct link mode1）是假設中央室和藥物作用部位直接相連，且兩者中的藥物濃度可迅速平衡，故可用血藥濃度直接作為PD模型中的Ce，藥物濃度和效應最大值同時出現，效應濃度曲線沒有滯后。

如果藥物從中央室向作用部位的分布需要一定時間，作用部位的藥物濃度變化滯后于中央室藥物濃度（血藥濃度）變化，導致藥效的變化也滯后于血藥濃度的變化。此類藥物，可根據Sheiner提出的效應室理論，建立間接連接模型（Indirect link mode1），以效應室（Effect compartment）藥物濃度Ce輸入PD模型。

兩種模型中，藥物效應均與作用部位濃度直接相關，只是血藥濃度與作用部位濃度的相關性不同。

2.2 直接效應或間接效應模型

直接效應（Direct response）和間接效應（Indirect response）是根據藥效與藥物的直接作用的相關性來區分的。當藥效是由藥物直接引起的，則為直接效應模型。當給藥后通過影響一系列受體或酶等物質的水平才能起效時，因體內物質水平的變化需要時間，藥效的出現將滯后于藥物濃度的變化，此時適用間接效應模型。

前節的直接連接和間接連接模型的分類模式是從藥物分布是否存在滯后的角度，而本節的直接反應和間接反應模型則是從藥物的作用機制的角度。有時兩種模型可以根據需要與內部機制聯合使用。

2.3 時間變化或時間恒定模型

如果藥效只取決于作用部位的藥物濃度，藥效學參數保持恒定，則為時間恒定模型；若在作用部位藥物濃度相同的情況下，不同時間的藥效不同，則為時間變化模型。時間變化藥效學需要用耐受模型和敏感模型來描述，抗生素藥效學研究常常會遇到這種狀況。

（1）耐受模型：盡管效應部位的藥物濃度恒定，但是藥物效應卻會下降，效應對濃度作圖會出現一滯后環。在最大效應模型中，假如受體下調，最大效應隨時間減低，假如受體脫敏，E50會隨時間而增大。

（2）敏感模型：當效應部位的藥物濃度恒定時藥物效應卻隨時間而增加，這時效應對濃度作圖會出現一滯后環。僅僅分析單劑量的濃度-效應數據不能準確地識別，只有在多劑量或穩態情況下才能解析這種過程。

3 常用計算程序

常用的運算程序包括WinNonLin、NONMEM、ADAPTII等，它們或具有PD模型，或具有PK-PD模型，其中以NONMEM最適合進行群體PK-PD的解析。

4 PK-PD聯合模型的應用

4.1 臨床前藥物評價

可用于建立給藥劑量、血藥濃度和藥效或毒性間的定量關系，計算PK-PD參數，研究化合物的有效性和安全性，為進一步開發提供參考。PK-PD結合模型也可用于評價劑型和給藥系統，為以后臨床劑型和給藥方案提供指導；估算生物利用度和藥物間相互作用；評價長期用藥是否產生耐藥性等。

4.2 在藥物開發臨床試驗中的作用

在藥物開發的臨床試驗階段，PK-PD聯合模型可用于評價藥效與代謝物的關系；年齡和疾病對藥效學的影響；預測藥物產生的副作用以及臨床試驗的模擬等。

同時，基于機制的PK-PD聯合模型在藥物的研發[4-5]過程中起到了越來越重要的作用。

5 近年研究實例

抗癲癇藥物苯妥英鈉對顱內手術病人使用的羅庫溴銨（一種骨骼肌松弛藥物，作為全身麻醉的輔助劑進行常規的氣管內插管，并使骨骼肌在手術或機械呼吸時放松，以便于手術操作及提高機體的氣體交換）的PK及PD的影響[6]。苯妥英鈉對骨骼肌松弛藥的神經肌肉阻斷作用的影響已有文獻報道[7]，但研究較為淺薄，不能從PK及PD的機制方面加以定量闡述。本研究的目的在于從PK及PD的機制方面定量描述苯妥英鈉使用與否對羅庫溴銨的藥理作用的影響。作者搜集21位接受顱內手術患者，所有患者均使用羅庫溴銨，其中10位患者合并使用苯妥英鈉。使用NONMEM軟件建立、評價及驗證PK-PD模型。結果表明，苯妥英鈉能夠增加羅庫溴銨的清除率（從0.26到0.75），但是對其它PK及PD參數并無影響。從而從PK機理方面解釋了苯妥英鈉對羅庫溴銨的影響。

特布他林（Terbutaline）是一種選擇性β2受體激動劑，由于肝中表達這種受體，故可作用于肝臟增加肝糖輸出，進而提高血糖。特布他林的體內藥物動力學行為符合二室模型。靜脈滴注硫酸特布他林1 h后停止，由于藥物的作用部位為血流豐富的肝臟，故可以認為中央室和效應室間的藥物濃度可迅速達到平衡。血糖的提高會刺激胰島素的分泌，胰島素分泌的增加又會提高機體對血糖的利用，從而降低血糖，其PK-PD模型框圖（圖1）[8]。

圖1 PK-PD模型框圖

對于藥物動力學解析較為常規，這里不再贅述。將獲得的藥物動力學模型與參數值固定，擬合生成血藥濃度，代入藥效動力學模型中，根據藥效強度求算藥效動力學參數。

藥效動力學模型中的微分方程可以寫為：

Cp=血漿藥物濃度；G=血漿葡萄糖濃度mg/dL；G0=基礎葡萄糖濃度；I=血漿胰島素濃度（μU/mL）；I0=基礎胰島素濃度；Kin1=葡萄糖產生速率；Kin2=胰島素產生速率；Kout1=葡萄糖分布速率常數；Kout2=胰島素分布速率常數。

本階段需要擬合的參數有S1、S2、S3、Kin1、Kout1、Kin2、Kout2，S1越大，藥物的作用強度越大；S2與S3有相似的功能；Kin1與Kin2反映機體單位時間內產生葡萄糖及胰島素的量，而Kout1與Kout2反映機體利用葡萄糖及胰島素的速率。可使用NONMEM軟件對參數進行計算和評估。限于篇幅，此例只作原理及過程說明。對藥物的作用機制研究越透徹，PK-PD模型就越接近真實，對藥物在體內效應的預測就越理想。

丹參酮對大鼠血漿中高半胱氨酸的雙向作用[9]，基于此，Yuancheng Chen等[10]建立了基于機制的丹參酮的PK-PD模型，以表述及預測藥物的雙向作用。丹參酮對血漿中的高半胱氨酸具有降低作用，而其提高作用是由丹參酮的甲基化代謝物[11]引起的。模型化和仿真的結果表明：提高作用發生于降低作用之前，但降低作用比提高作用表現出了更強的劑量依賴性；模型使復雜的藥理作用過程被簡化成兩步；在正常大鼠中，長期給予丹參酮并不能影響高半胱氨酸的水平，但如果同時給予蛋氨酸的話，則能明顯降低高半胱氨酸的量，這與以前文獻報道一致[12]。這些可為多酚類藥物對高半胱氨酸的影響研究提供一個范例。

6 結論

綜上所述，PK-PD聯合模型研究，無論是對臨床前的藥物開發還是臨床合理用藥，都有非常重要的意義。特別是根據受體原理研究出的基于機制的PK-PD聯合模型，將使PK-PD結合模型越來越完善，在未來的藥物開發中PK-PD結合研究必將更充分地發揮其重要作用并加速藥物開發的進程。

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