重組人腦利鈉肽對心力衰竭患者血漿TGF-β1和PDCD5抗體水平的影響

魏子寒,楊國杰

鄭州大學第一附屬醫院老年心血管科鄭州 450052

#通訊作者,男,1962年10月生,博士,教授,主任醫師;研究方向:心血管疾病,E-mail:yang63315@126.com

心肌纖維化和細胞凋亡是心力衰竭發病過程的重要環節[1]。轉化生長因子-β1(transforming grow th factor-β1,TGF-β1)通過致心肌纖維化作用,細胞凋亡相關蛋白程序化死亡分子5(programmed cell death 5,PDCD5)通過促細胞凋亡作用共同參與這一病理過程。重組人腦利鈉肽(recombinant human brain natriuretic peptide,rhBNP)是一種與內源性人BNP具有相同的氨基酸序列和立體構型的凍干生物制劑,靜脈應用rhBNP治療急性失代償性心力衰竭患者初期療效顯著,但對慢性心力衰竭患者療效尚不清楚。該研究選取慢性心力衰竭患者應用rhBNP進行治療,并與常規治療的心力衰竭患者比較,觀察rhBNP治療前及治療后不同時間點外周靜脈血TGF-β1和PDCD 5抗體水平的變化,評價rhBNP治療慢性心力衰竭的療效。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選擇2010年 4月至8月在鄭州大學第一附屬醫院老年心血管科及心內科住院的 40例慢性心力衰竭患者,男 22例,女 18例,年齡(65.0±5.7)歲。入選標準:按照紐約心臟病協會心功能分級的Ⅳ級人群。所有研究對象均排除因心源性休克、血容量不足或任何其他臨床情況禁忌給予血管擴張劑者、急性心肌梗死后合并機械性并發癥者、對rhBNP過敏者、嚴重肝腎功能不全者、明顯瓣膜狹窄者、肥厚型或限制型心肌病者及縮窄性心包炎者。

1.2 患者分組及給藥方法 入選患者分為rhBNP治療組和常規治療組,每組 20例(所有入選患者均簽署知情同意書)。常規治療組按照美國心力衰竭指南(ACC/AHA,2005年版)給予正規抗心力衰竭藥物治療,即培哚普利片4 mg,1次/d;螺內酯片 20 mg,1次/d;硝酸甘油針開始劑量為5μg/min,每3～5min增加5μg/min,據個體的血流動力學參數調整用量。rhBNP治療組在正規治療的基礎上加用rhBNP 1.5μg/kg靜脈沖擊,0.007 5μg/(kg·min)維持靜脈泵注24 h。

1.3 血漿TGF-β1和PDCD5抗體檢測 分別采集2組患者給藥前和停止給藥后7、14、30 d(分別為T0、T1、T2和T3)的清晨空腹肘靜脈血各2mL,采用酶聯免疫分析法檢測血漿TGF-β1和PDCD5抗體水平。2種試劑盒均購自上海滬峰化工有限公司,嚴格按照產品說明書進行檢測。

1.4 統計學處理 采用SPSS 17.0進行分析,不同時間點2組患者血漿TGF-β1和PDCD5抗體水平的比較采用重復測量數據的方差分析,檢驗水準α= 0.05。

2 結果

2組患者血漿TGF-β1和PDCD5抗體水平測定結果見表1。

表1 2組患者治療前后血漿TGF-β1和PDCD 5抗體水平比較

3 討論

研究[1]發現,心肌的纖維化及細胞凋亡是心力衰竭發生發展的重要環節。當心臟疾病發展到終末階段時,擴血管藥、利尿劑和強心劑等藥物盡管可以改善心力衰竭患者的癥狀,但無法逆轉由于腎素-血管緊張素-醛固酮系統(RAAS)等一系列神經內分泌系統激活所造成的心肌纖維化及心肌細胞凋亡。在某些誘因作用下,慢性心力衰竭患者因心功能急性失代償反復發作入院,甚至猝死。因此當前治療心力衰竭的重點除了改善患者的血流動力學以外,還應拮抗過度激活的神經內分泌系統及心臟重塑。

BNP是一種RAAS的天然拮抗激素。BNP通過選擇性擴張血管,迅速糾正血流動力學的紊亂;利鈉、利尿;抗神經內分泌系統過度激活和抗心臟重構,全面改善心臟功能[2]。rhBNP是一種用基因重組方法制成的,與人內源性 BNP具有相同的氨基酸序列和立體構型的無菌凍干生物制劑[3]。它通過與鑲嵌在效應器細胞膜上的尿鈉肽受體 A結合,激活與之相藕聯的結合型鳥苷酸環化酶,提高效應器細胞內環磷酸鳥苷(CGMP)水平,升高的CGMP作用于毛細血管內皮細胞膜上的蛋白激酶 G,使肌球蛋白輕鏈去磷酸化,松弛血管平滑肌,擴張血管[4]。另外,研究[5]顯示 rhBNP可拮抗血漿醛固酮、去甲腎上腺素以及內皮素等神經體液縮血管、致心肌細胞凋亡的作用,從而模擬生理過程,發揮與內源性BNP相似的抗神經內分泌系統的過度激活及抗心室重構的作用。

Watkins等[6]研究發現:TGF-β1在心肌細胞肥大及心臟間質增殖中具有重要作用。研究[7-8]發現血清TGF-β1水平,心肌纖維化加速,且室性心動過速、室顫等致命性心血管事件的發生率明顯增加,故血清TGF-β1可作為心源性猝死的危險因子。有研究[9-10]發現,BNP可通過作用于CGMP/PKG、PKG和MEK/ERK等多條信號途徑抑制TGF-β1誘導促纖維化的作用,減緩心功能的惡化。作者觀察到:經rhBNP治療后各時間點心力衰竭患者血漿TGF-β1水平顯著降低;而常規治療組治療后各時間點其血漿水平無明顯變化。提示rhBNP可能具有降低血漿TGF-β1水平的作用,進而抑制心臟纖維化。

心肌細胞凋亡在心力衰竭發病過程中占有重要地位。PDCD 5基因是新發現的一種細胞凋亡相關基因,在凋亡過程中高度表達,并從細胞質向細胞核轉位,促進細胞凋亡[11]。作者觀察到經rhBNP治療后各時間點心力衰竭患者血漿PDCD5抗體水平顯著降低;而常規治療組治療后各時間點其血漿水平無明顯變化。提示rhBNP可能具有降低血漿PDCD5抗體水平的作用,從而達到抗心肌細胞凋亡的作用。

綜上所述,在心力衰竭的治療中,應用rhBNP較常規抗心力衰竭治療改善癥狀更加明顯,療效持續時間更長,這除了rhBNP防止鈉水潴留的作用外,還與其抗心肌纖維化、抗心肌細胞凋亡等抑制心室重構的作用有關。

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