新輔助化療對胃癌組織 COX-2和 Survivin蛋白表達的影響

王耿澤 ,厲 冰,任 武

南陽市中心醫院普外科南陽 473000

(2010-05-24收稿 責任編輯 李沛寰)

胃癌是最常見的惡性腫瘤之一,在我國其病死總數占全部惡性腫瘤死亡總數的 23.93%,且預后較差[1]。隨著治療模式的轉變,新輔助化療(neoadjuvant chemotherapy,NC)已成為目前綜合治療研究的熱點。如何在選擇藥物前判斷其敏感程度從而真正實現個體化治療是目前胃癌綜合治療面臨的重要問題。該研究以進展期胃癌為研究對象,比較患者胃癌組織 cyclooxygenae-2(COX-2)、Survivin在進展期胃癌新輔助化療前后的變化及在新輔助化療敏感組、不敏感組表達的差異,探討 COX-2、Survivin 2種蛋白表達對預測新輔助化療敏感性的作用,為個體化治療提供理論依據。

1 材料與方法

1.1 研究對象 收集 2006年 10月至 2008年 11月南陽中心醫院普外科收治的胃癌患者 96例,均經胃鏡活檢明確診斷。其中男 61例,女 35例,年齡35～82歲,中位年齡 63.5歲。96例患者分為 2組,實驗組 42例,接受新輔助化療 +手術;對照組 54例,常規手術治療。

1.2 分組與處理 實驗組患者應用 FOLFOX 4新輔助化療方案即奧沙利鉑(OXA)85 mg/m2靜脈滴注,第 1天;亞葉酸鈣(LV)200 mg/m2靜脈滴注,2 h后推注 5-氟尿嘧啶(5-Fu)400 mg/m2,后續 5-Fu 600 mg/m2,持續 22 h,恒速靜脈輸入,第 1、2天;每 2周為 1周期,共 4個周期[2]。結束后 3周手術,留取手術標本;無法手術者化療后重新取胃組織活檢。對照組常規手術前后分別留取相應標本。根據術前術后 CT、內鏡超聲、胃鏡等檢查結果,應用實體瘤療效評價標準 RECIST評估化療療效[3],將實驗組患者分為敏感和不敏感 2組。

1.3 胃癌組織中COX-2和Survivin蛋白的表達常規免疫組織化學 SP法檢測。COX-2單抗(工作濃度 1∶200)、Survivin多抗 (工作濃度 1∶200)和SP免疫組化試劑盒均購自福州邁新生物技術開發公司,陽性強度判斷采用半定量積分法。COX-2以胞質、Survivin以細胞核和(或)細胞質出現棕黃顆粒為陽性細胞。選擇 5個高倍視野(×400),每個視野計數 100個腫瘤細胞,采用半定量積分法[4]判斷結果:陽性細胞數 ～5%為 0分,～25%為 1分,～50%為 2分,～75%為 3分,＞75%為 4分;陽性強度以多數細胞的呈色反應為準,淡黃色為 1分,棕黃色為 2分,棕褐色為 3分。2者之積為最后評分。

1.4 統計學處理 采用 SPSS 12.0分析,2組患者處理前后胃癌組織 COX-2和 Survivin蛋白的表達和實驗組不同療效患者處理前后胃癌組織 COX-2、Survivin蛋白表達差值的比較,采用兩獨立樣本 t檢驗,檢驗水準 α=0.05。

2 結果

2.1 2 組患者胃組織 COX-2和 Survivin蛋白的表達 見圖 1和表 1。

圖 1 實驗組患者胃癌組織中COX-2和Survivin蛋白的表達(SP,×400)A:處理前 COX-2;B:處理前 Survivin;C:處理后 COX-2;D:處理后 Survivin。

表 1 2組患者處理前后胃組織COX-2和 Survivin差值的比較

2.2 實驗組胃癌組織 COX-2、Survivin的表達見表 2。

表 2 實驗組不同療效患者處理前后胃癌組織 COX-2和Survivin差值的比較

3 討論

目前,進展期胃癌的治療已進入一個理性階段,向“手術 +圍手術期化療”的模式轉變[5]。新輔助化療作為一種較為有效的方法越來越受到人們的重視。近年來的研究[6]表明 COX-2不僅可以在細胞因子、激素、致癌物質的多種誘導因子的刺激下快速表達參與多種病理生理過程,而且與腫瘤的發生發展也有密切的聯系。Survivin蛋白是一種新近發現的凋亡抑制蛋白成員,是一種癌基因,參與腫瘤的發生發展,是一種具有潛在價值的腫瘤標記物。因此作者研究新輔助化療對 COX-2、Survivin蛋白表達的影響,探討兩種蛋白能否作為進展期胃癌新輔助化療的敏感性指標,為胃癌的個體化治療提供理論依據和參考。

胃癌的新輔助化療是在治療頭頸、乳腺、膀胱、前列腺等部位惡性腫瘤取得成功的基礎上開展起來的,作為進展期胃癌綜合治療的輔助手段越來越得到人們的接受和認可[7-8]。資料[9]顯示,在宮頸癌研究中 COX-2表達增加能降低宮頸浸潤癌患者的生存率,COX-2高表達是接受新輔助化療及手術治療的宮頸癌患者預后不良的一個標志物。該研究結果顯示,新輔助化療后胃癌組織中 COX-2的表達顯著下降,對照組未經新輔助化療,術前術后表達的變化不明顯。提示新輔助化療后胃癌腫瘤細胞增殖活性出現明顯下降,從而有可能使其惡性潛能得以下降。新輔助化療后胃癌組織中 Survivin的表達顯著上升,對照組未經新輔助化療,術前術后表達的變化不明顯。目前具體原因不甚明確。推測這種表達的增加有兩種可能,一種是化療對 Survivin表達較高的癌細胞不敏感,在殺傷了大部分敏感細胞后,剩下的是不敏感的 Survivin表達較高的癌細胞;另一種情況是化療本身可能誘發了 Survivin的表達,增加了腫瘤細胞的生存力。各種外在因素如化療對腫瘤組織的破壞有可能引起腫瘤細胞繼發性的自身保護,Survivin表達的升高可能就是這種保護的一種。Survivin的表達可能參與了細胞化療耐受,抑制 Survivin表達,有可能逆轉化療抵抗,為化學藥物治療腫瘤提供了一個新的途徑。Survivin可作為胃癌耐藥性的標志之一。

化療耐受是化療的主要障礙之一。由于不同個體腫瘤細胞對化療藥物的敏感性不同及臨床的經驗用藥等原因使化療效果并不盡如人意,目前化療方案的有效率多在 50%左右,約一半患者對初次化療方案并不敏感(原發耐藥),也有一部分會出現繼發耐藥[10]。該研究結果表明 COX-2新輔助化療前后表達的變化在敏感組不敏感組兩組之間無明顯差異,而 Survivin新輔助化療前后表達的變化在敏感組不敏感組兩組之間有顯著性差異。Survivin的表達在敏感組化療前呈相對低表達,在不敏感組呈相對高表達。由此可見 Survivin的表達與胃癌新輔助化療的敏感性存在一定聯系,Survivin蛋白低表達者對新輔助化療相對敏感,可將 Survivin低表達作為胃癌新輔助化療的一種篩選指標,為胃癌的臨床化療提供個體化用藥的實驗資料和依據。

總之,Survivin蛋白低表達可作為胃癌新輔助化療的一種篩選指標和評判標準。

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