經支氣管鏡肺減容術治療慢性阻塞性肺疾病的研究

慢性阻塞性肺疾病(COPD)是呼吸科常見疾病之一，初期表現為氣流受限不完全可逆，肺組織因炎癥破壞導致其彈性回縮力減低和肺過度膨脹，晚期發展為肺實質不可逆性損壞。WHO資料顯示，2000年有274萬人死于COPD;我國流行病學調查顯示，40歲以上人群的COPD患病率為8.2%，已成為嚴重的公共衛生問題和沉重的社會經濟負擔。該病內科通常采用吸氧、解痙、平喘及功能鍛煉等治療，效果欠佳。肺移植是治療阻塞性肺氣腫的最佳手段，但由于供體缺乏及手術要求復雜，所以在各國都難以廣泛開展。

1957年，Brantigan首先提出了肺減容術(lung volume reduction surgery，LVRS)的概念，Berger等對8個隨機臨床試驗進行Meta分析和美國肺氣腫國家試驗研究(NETT)的大樣本、多中心研究結果均肯定了LVRS的療效，但也指出LVRS存在創傷大、并發癥多、風險高，僅適用于肺上葉病變、活動受限的非均質性肺氣腫患者等局限性疾病。基于這些問題，眾多學者對LVRS不斷研究改進，最終形成了經支氣管鏡肺減容術(bronchoscopic lung volume reduction，BLVR)這項新技術，與LVRS相比，BLVR損傷更小，并發癥更少，費用亦較低，同時治療范圍擴大。目前常用的做法有:①經支氣管鏡放置氣道內塞裝置使遠端過度充氣使肺組織萎陷和肺不張;②注入生物膠粘劑造成靶肺組織可控制的損傷，利用纖維組織修復和瘢痕形成達到肺減容;③經支氣管鏡放置支氣管內單向活瓣形成單向通氣造成靶肺萎陷、不張;④構建人工氣道旁路增加肺呼出氣量。

1 支氣管封堵方法

常用的經支氣管鏡放置的支氣管封堵裝置有金屬支架、支氣管內塞及螺圈等。臨床研究表明，這些封堵裝置均有一定療效。Sabanathan等使用氣道內放置支氣管內塞裝置治療8例終末期COPD患者，結果5例患者呼吸困難癥狀明顯改善，運動耐量提高，2例患者存活4年，1例癥狀無明顯改善。國內的宋立強等觀察自制內塞式支氣管封堵器在BLVR中的應用效果，將2例穩定期重度COPD患者，在支氣管鏡引導下于靶位支氣管置入1或2枚自制的鎳鈦合金封堵器，結果術前和術后7個月，病例1、2的靜態肺容積(VC)分別從3.08 L上升至3.57 L，2.19 L上升至2.58 L;用力肺活量(FVC)分別從2.87 L上升至3.57 L，2.60 L上升至2.58 L;SGRQ調查顯示患者的呼吸困難癥狀顯著改善，分值分別從62降低至26，48降低至23;但動脈氧分壓提高均不明顯;2例患者均未發生阻塞性肺炎、氣胸等嚴重并發癥。

2 支氣管內單向活瓣

使用支氣管內單向活瓣治療時，將單向活瓣直接插入肺氣腫的支氣管區域，單向活瓣可以阻止氣流進入支氣管，但允許氣流呼出支氣管而引起肺不張，從而達到栓塞支氣管、減低過度膨脹的肺氣腫組織和減少死腔的目的，也促進原來被壓迫的正常肺組織的擴大，進而改善氣體交換。同時這種裝置也有利于支氣管分泌物的排出。目前臨床上主要使用的單向活瓣有兩種:Spiration支氣管內置活瓣支架(SBV)和Emphasys支氣管內置活瓣支架(EBV)。

國外有較多使用支氣管內單向活瓣治療COPD的研究報道。Snell等在一項前瞻性行研究中，對10例上葉嚴重COPD患者經支氣管鏡支氣管內置入共66個EBV，結果4例臨床癥狀顯著改善，1個月后檢查肺功能的主要指標，發現肺一氧化碳彌散量(DLCO)由(7.5±2.0)ml/ (min·mmHg)上升到(8.3±2.6)mL/(min·mmHg)，上葉核素肺灌注百分比由(32±1)%降至(27±9)%。Toma等對8例晚期嚴重肺氣腫患者置入EBV治療，4周后檢測肺功能發現患者平均FEV1由0.79 L上升到1.06 L;DLCO由平均3.05 ml/(min·mmHg)上升到3.92 ml/(min·mmHg)。Hopkinson等報道了19例COPD患者氣管內放置單向活瓣治療的臨床試驗結果，與術前比較，活瓣置入術4周后，功能殘氣量(FRC)從術前的(7.1±1.5)L下降到術后的(6.6±1.7)L，DLCO從(3.3±1.1)mmol/(min·kPa)上升到(3.7±1.2)mmol/(min·kPa)。Wan等回顧性分析98例接受活瓣支架396個置入治療的臨床資料，活瓣支架放置的位置分別為單側肺葉(49.0%)、右上葉(39.8%)，術后90 d結果表明，患者的FEV1、殘氣量(RV)、運動耐力等指標均有明顯改善。Crespo等使用Zephyr EBV搶救1例接受單肺移植后出現原有肺充氣過度所致呼吸衰竭的患者，醫生們在患者原有過度充氣的肺段共放置了17個單向活瓣支架，術后患者的氣道壓峰值很快下降，肺泡通氣量明顯增加，最終取得較好的治療效果。

國內的研究大多為動物研究，周立艷等采用與北京普益盛濟科技有限公司合作研制的單向活瓣栓子進行動物實驗，將12只12～18個月齡健康雄性山羊在支氣管鏡直視下向靶肺段置入自主研制的單向活瓣栓子，每只羊平均置入3枚，分別于術后2、4、8周和12周進行動脈血氣測定和胸部CT掃描，觀察栓子附近支氣管組織及遠端肺組織標本的病理變化。結果所有實驗羊在觀察期內的耐受性良好，置入栓子共脫落3枚;胸部CT示33枚栓子中有15枚(45%)栓子遠端肺組織可見不同程度的萎縮或膨脹不全。組織病理學示肺泡腔縮小、塌陷，肺間質內可見淋巴細胞和單核細胞浸潤，伴有少許纖維組織增生。鄒雷等對7只均質性肺氣腫Beagle犬進行支氣管鏡單向活瓣肺減容術研究，在動物右肺經支氣管鏡置入2～4枚支氣管單向活瓣，2個月后處死實驗動物，觀察各項指標和進行療效評價。結果共置入21枚活瓣，除2枚活瓣咳出外，其余19枚活瓣均未移位。大體標本發現單向活瓣阻塞的肺葉縮小、質地較硬，臟層胸膜有局灶瘢痕形成，支氣管壁周圍有少許組織增生;周圍肺葉無出血、實變。病理學觀察及圖像分析結果顯示，7只實驗犬被阻塞的肺葉均有中度肺泡炎及肺間質纖維化表現;與肺氣腫模型犬比較，7只實驗犬有明顯肺泡陷閉、肺容積縮小表現，與正常犬比較也有肺泡陷閉、肺容積縮小。沈寧等采用硅膠單向活瓣對4只健康狗進行肺減容術實驗，結果共放置16個單向，術后2周行纖維支氣管鏡復查，發現所有活瓣均固定良好，無脫落發生，有1個活瓣在吸氣呼氣時瓣口均閉合，其余工作正常;術后動物恢復良好，無死亡發生，近期效果滿意。

3 注入生物膠粘劑的BLVR方法

該方法是先通過灌注化學物質去除肺泡表面活性物質和破壞支氣管上皮細胞，然后再注入黏合劑閉合支氣管，使受損氣腫區域重塑和皺縮以達到肺減容目的。Ingenito等于2001年最早開展了經支氣管鏡用纖維凝膠肺減容的動物實驗，結果發現該法可以減少肺容積，提高肺功能，而且創傷小，術后幾乎無漏氣發生，但是只有55%的部位成功及3個靶區出現無菌性膿腫;其肺組織萎陷率較低的原因可能與內源性血漿蛋白溶酶將黏合劑降解以及注入黏合劑壓力過高有關。Reilly等對6例晚期肺氣腫患者行灌注生物膠粘劑治療的BLVR臨床試驗，其中一組3例患者灌注單側2個肺段，另一組3例患者則灌注4個肺段。具體操作方法是首先注入10 mL引物溶液(5 000 U豬胰蛋白酶)于選擇好的亞段支氣管，分離上皮細胞使肺表面活性物質失活，2 min后吸出，然后注入10 mL沖洗液，30 s后吸出，最后用雙腔管同時注入纖維蛋白原混懸液于相同部位，就地聚合形成纖維蛋白水粘膠。術后隨訪3個月，與基線值相比，雖然FEV1沒有明顯的改善，但平均肺活量、平均殘氣量、平均殘氣容積/總用量比率、平均6 min行走距離和平均呼吸困難評分等均明顯改善，而且治療四段肺葉的患者比治療兩段肺葉的患者改善更明顯。由于該試驗是小樣本及短期隨訪，其遠期安全性及有效性評估還需進一步臨床試驗觀察。

我國學者也進行了這方面的探索。王國安報道選擇4～6個月齡健康新西蘭大白兔28只(對照組6只，實驗組22只)，在支氣管鏡引導及X線透視定位下向靶肺段置入盲端支架，每只兔平均置入1枚，并聯合灌注醫用生物蛋白膠附著支架，每個靶葉支氣管灌注1 mL，觀察并記錄實驗動物的耐受性，分別于術后1、2、4周觀察支架附近支氣管組織及遠端肺組織標本的病理學改變。結果提示，自主研制的盲端支架組織相容性好，經支氣管鏡放置盲端支架聯合灌注醫用生物蛋白膠行微創肺減容，操作安全，創傷小，并發癥少，可達到一定的肺減容效果。李志波等采用經支氣管鏡醫用ZT生物膠肺減容術治療COPD 21例，纖支鏡到達目標支氣管后經活檢孔通過硅膠管注入紅霉素，然后注入ZT膠，術后1個月復查肺功能，結果16例患者術后一周內復查影像學，肺大泡情況基本同術前，其中1例患者術后可見少量滲出，1例9個月后復查胸片示右上胸膜增厚，所有患者術后1個月復查肺功能，FEV1與FVC無明顯差異。廖曉斌探討了應用支氣管封堵液經支氣管鏡肺減容術(BLVR)的方法及可行性，將18只成年雜種犬分成組織封閉劑組、四環素組和僅行支氣管鏡操作組，術后采用影像學(CT)、尸檢、病理學等方法檢測靶段肺組織情況，結果所有實驗犬均耐受此手術，無動物死亡，術后無明顯并發癥;組織封閉劑組和四環素組的靶段肺組織被瘢痕組織替代，且組織封閉劑應用于BLVR優于四環素，行支氣管鏡操作組未見異常。由于經支氣管注入生物膠粘劑的BLVR方法可在局麻下進行，對患者基礎狀態要求低，創傷性小，患者耐受性好，操作簡便，這為晚期肺氣腫患者提供了新的治療方法。但由于治療藥液可能會反流到非靶支氣管，從而造成其損傷、閉塞、炎癥等，而這些在臨床上尚難避免;因此該法通常只適用于下垂部位的肺葉，在上葉進行治療則較為困難。

4 人工氣道旁路法

人工氣道旁路法是通過建立氣道旁路增加肺內氣體排出通道，從而增加呼出氣量，降低肺氣腫程度。具體做法是在纖維支氣管鏡下引導下，于選定的支氣管內的靶位點上與嚴重的氣腫肺組織之間利用射頻、支架等方式建立通道以加強氣體的排出，改善肺功能，減少殘氣量，改善氣體交換。

Lausberg等對12例COPD患者(除外α1－抗胰蛋白酶缺乏患者)肺移植切除的氣腫肺進行體外試驗，用射頻消融法在支氣管和嚴重肺組織之間打通3～5個通道，再放置冠脈支架維持通道的開放。結果顯示放置3個支架的肺組織FEV1比基線值增加了101%，放置5個支架的肺組織FEV1增加了155%。Rendina等對10例肺癌切除患者和5例肺移植患者共建立29個氣道旁路，29個旁路在肺葉切除術的患者體內建立，18個旁路在肺移植的患者體內建立。結果僅2例出現微量出血，無其他并發癥出現。馮志軍在12只綿羊的肺氣腫動物模型上采用經纖支鏡射頻置管建立氣道旁路肺減容術進行治療，觀察肺功能的改變。結果顯示射頻置管創傷小，并發癥少，肺功能改善明顯，治療肺氣腫安全有效。Cardoso等開展多中心臨床試驗評價紫杉醇洗脫支架旁路通氣法治療重癥肺氣腫的安全性和早期臨床效果，35例患者中94%為均質性肺氣腫，1個月的隨訪中肺功能、6 min步行試驗、圣喬治呼吸問卷(SGRQ)及氣促指數(mMRC)評分等有明顯的提高，但6個月的隨訪中僅有殘氣量和mMRC差異有統計學意義，而且分組分析在殘總比小于0.67組無明顯變化;1例死于手術時出血。該結果支持了旁路通氣法的有效性，但是長期療效不佳，尤其是較輕度者。盡管目前研究表明人工氣道旁路法在支氣管鏡和多普勒超聲引導下進行較開胸手術安全，且并發癥較低，但其操作復雜，設備要求高，有出血和支氣管胸膜瘺形成的危險。此外，對于通氣旁道能維持時間、引流多大的氣腫區域才能達到臨床療效、異物反應、組織纖維化及感染風險等問題，仍需要進一步的動物和臨床研究來探索。

5 展望

目前研究均表明，BLVR治療晚期COPD有較滿意的近期療效，與外科肺減容相比，該術式具有微創、操作簡便、患者痛苦及手術并發癥少等優點，其未來的應用前景廣泛。在上述不同的BLVR方法中，學者們認為放置單向活瓣裝置對于治療非均質性肺氣腫有較好的療效，并且能夠確定靶區的患者，而旁路通氣法更適合用于均質性肺氣腫的治療，生物學肺減容適用于以肺下葉病變為主的患者且對基礎情況較差者，對于單向活瓣放置未出現肺段萎陷患者，生物學肺減容亦是一個補充，而將不同的BLVR方法聯合應用也會有更好的臨床療效。目前BLVR治療晚期COPD仍存在樣本量較小、隨訪周期偏短、缺乏對比等問題。BLVR要真正成為一種成熟的臨床手段，仍然需要更多的實驗結果和更大樣本的臨床研究，是BLVR的進一步成熟和完善，將為COPD的治療開創新的方法。