肝動脈介入性熱灌注化療栓塞治療不能手術切除的原發性肝癌近期療效分析

李永標

(廣西崇左市人民醫院外科三病區，崇左市 532200)

介入治療是目前治療肝癌的重要方法，尤其對無法手術切除的肝癌患者已成為首選的治療手段。經動脈熱灌注化療栓塞治療肝癌是將腫瘤的溫熱療法與介入治療結合，已成為近年新的腫瘤治療方式。2008年5月至2011年1月我院采用肝動脈介入性熱灌注化療栓塞治療不能切除的原發性肝癌39例，取得了較好的療效，報告如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 2008年5月至2011年1月，在我院住院的不能手術切除的原發性肝癌患者39例，其中男33例，女6例，年齡23～72歲，平均45.28歲。按國際抗癌聯盟(UICC)2003年第六版肝癌分期標準，Ⅱ期9例，Ⅲ期23例，Ⅳ期7例。伴門靜脈左支癌栓5例，右支癌栓7例。肝功能Child-Pugh分級:A級28例，B級11例;Karnofsky評分均≥70分，預計生存期＞3個月。每例至少接受治療2次。所有病例均經病史、癥狀、實驗室檢查和B超、CT等影像學檢查確診。

1.2 治療方法 采用Seldinger技術經一側股動脈置入動脈鞘，在電視透視引導下將5F RH導管或Cobra導管選擇性置于肝動脈左支或右支，如腫瘤分布于兩葉，則置管于肝固有動脈，部分插管困難的病例使用微導管進行插管。行數字減影血管造影，確定插管到位后，將表阿霉素(50 mg)、絲裂霉素(8 mg)、5-氟尿嘧啶(750～1 000 mg)用生理鹽水或葡萄糖稀釋后，用介入熱灌注治療機(珠海和佳，HGC-3000)進行灌注，設置加熱溫度55℃～60℃，灌注速度36 ml/min。將順鉑(60～90 mg)與10～20 mL的超液態碘化油進行乳化，在灌注上述化療藥物過程中，將約1/3碘化油注入腫瘤血管，熱灌注結束后用余下碘化油進行栓塞，將腫瘤血管完全充填后，用明膠海綿微粒栓塞相應的腫瘤供血小動脈。治療中嚴密監測生命體征，予以止吐等對癥處理。部分病例術中出現明顯的肝區疼痛或腹痛，可經導管注入2%利多卡因注射液5～10 mL。

1.3 療效評價 根據首次治療前及第二次治療后4～6周CT檢查，參照《常見惡性腫瘤診治規范》的肝癌療效標準進行評價，近期療效判斷分為四級:腫瘤病灶最大的兩個相互垂直直徑的乘積縮小(壞死)≥50%為顯效;縮小(壞死) 25%～50%為有效;縮小(壞死)＜25%或增大≤50%為穩定;增大＞50%或出現新病灶為進展，以顯效和有效為總有效率。

2 結果

2.1 近期療效 39例原發性肝癌中經治療后顯效8例(20.5%)，有效14例(35.9%)，穩定15例(38.5%)，進展2例(5.1%)。總有效率為56.4%。治療前甲胎蛋白(AFP)≥200 μg/L的患者23例，2個治療周期后下降＞50%者16例，其中11例恢復正常。

2.2 不良反應 治療時大部分病例出現不同程度的肝區灼熱感或全身發熱，伴輕微出汗，心率升高6～20次/min不等，不需處理可好轉。3例治療時心率下降至40次/min以下，靜注阿托品后恢復正常。18例治療時出現明顯的肝區疼痛或腹痛，經導管注入利多卡因后緩解。5例出現胸悶、心悸、呼吸困難、出冷汗等不適，對癥處理后癥狀緩解，可以繼續進行治療。治療后的毒副反應主要為肝腎功能異常、消化道反應和血象異常。38例出現不同程度惡心、嘔吐，32例谷丙轉氨酶升高，29例出現膽紅素升高，26例白細胞減少。毒性反應以Ⅰ、Ⅱ級為主，經處理后均有好轉。

3 討論

對中晚期原發性肝癌，目前主要采取介入治療為主的綜合治療模式，經肝動脈化療栓塞術(transcatheter arterial chemoembolization，TACE)是目前較普及的治療肝癌的有效介入療法［1］，已成為不可切除的中晚期肝癌的首選治療方法。但TACE總體療效仍不甚滿意，根據日本的統計，手術切除的5年生存率為40.8%，而TACE則為8.0%［2］。另有文獻［3］報道原發性肝癌經TACE治療的1、3、5年生存率分別在50%、20%和6%。任何一種單一治療模式，都難以治愈肝癌，提高肝癌總體療效依賴于綜合治療已成共識。近年來，腫瘤熱療受到人們的重視。研究表明［4］，腫瘤組織細胞在43℃即出現不可逆損害。另外，熱能夠促進化療藥物與癌靶細胞結合，并使其活性增強，可以改變癌細胞膜的通透性［5］，有利于化療藥物滲入腫瘤細胞內，增強對癌細胞的殺傷作用。

肝動脈介入性熱灌注化療栓塞治療中晚期肝癌集熱療、化療、栓塞為一體，是在熱化療及TACE的基礎上發展而成，其治療機制［6］:①使腫瘤區域的藥物濃度較全身靜脈給藥高數倍甚至數十倍;②高濃度的化療藥物能克服腫瘤細胞的耐藥性，從而更好的發揮抗癌作用;③升溫(42℃～43℃)本身即可引起細胞損傷，強化了抗癌藥的作用;④碘化油動脈栓塞，促使腫瘤細胞缺血、變性、壞死，增加對化療藥物的敏感性，延長化療藥物在腫瘤區域的滯留時間，提高抗癌療效。本組資料中，我們采取熱灌注－碘化油栓塞－熱灌注－碘化油及明膠海綿栓塞的“夾心面包”式栓塞的方法，以減慢腫瘤內血流，提高瘤內溫度，延長化療藥物滯留時間，最大程度發揮熱化療栓塞治療機理，提高治療效果。有效的熱化療需要兩個條件［6］:①把腫瘤組織加熱到有效治療溫度(42.5℃ ～45℃);②保持一定的時間(30～60 min)。治療中，我們根據室溫等情況設計化療藥物加熱溫度55℃～60℃(體外室內常溫下試驗，導管口出水溫度約43℃～45℃)，加上導管置入體內后體溫及血流沖刷等因素的影響，估計注入瘤體內的溫度可在43℃以上(目前還沒有一種安全可行的方法控制靶區溫度，只能采取體外模擬控溫的方法)。我們將需要灌注的化療藥物分別用葡萄糖或生理鹽水稀釋，設計灌注速度為36ml/min，保證熱灌注時間保持在40～60min以上。間隔40～50 d行第二次治療時主要以熱灌注化療為主，視瘤內碘油存留情況，使用小劑量碘油進行化療栓塞，延長化療藥物在瘤內的存留時間。國內有學者報道［7］，單純肝動脈熱化療栓塞的腫瘤完全壞死率、初次復發率及1年生存率分別為17.6%、38.2%和47.1%。本組病例經2次治療后復查CT評價近期療效，總有效率為56.4%，復查 AFP有69.6%下降＞50%，其中11例恢復正常。

熱灌注化療治療不良反應主要是熱能引起的灼熱感、心率加快、出汗等，一般不需處理。必要時適當調整加熱溫度及灌注速度可緩解癥狀。治療后的不良反應主要為化療藥物的急性、亞急性毒性反應，常見的為惡心、嘔吐(97.4%)、肝腎功能損害、血象異常，腹痛亦常見(64.1%)，總體反應較輕，以Ⅰ、Ⅱ級為主，經治療后均有所好轉。有學者報道［8］，介入性熱化療栓塞方法治療肝癌能顯著提高療效，延長生存時間，而術后肝功能改變和毒副反應方面與常溫組無顯著差異。

本組資料顯示，熱灌注化療栓塞治療中晚期肝癌有較好的近期療效，不良反應主要為化療藥物毒性反應，可以耐受。但目前開展例數尚少，其遠期療效及對生存期的影響有待進一步觀察。

［1］ 黃潔夫，李紹強，梁力建，等.肝動脈化療栓塞在原發性肝癌治療中的地位和作用［J］.中華肝膽外科雜志，2000，6(1):311－333.

［2］ 湯釗猷.現代腫瘤學(第2版)［M］.上海:復旦大學出版社，2008:756.

［3］ Loc M，Ngan H，Tso WK，et al.Randomized controlled trial of transarterial lipiodol chemoembolization for unresectable hepatocellular carcinoma［J］.Hepatology，2002，35(5):1164－1171.

［4］ Chen ZX，Chen JP，Peng DS，et al.Treatment of cancerous ascites and radical gastrectomy with intraperitoneal hyperthermic double distilled water and cis-diaminodichloro-platinum perfusion［J］.China Natl J New Gastroenterol，1997，14(3):246－249.

［5］ Cho HK，Lush RM，Bartlett DL，et al.Pharmacokinetics of cisplatin administered by continuous hyperthermic peritoneal perfusion (CH-PP)to patients with peritoneal carcinomatosis［J］.J Chin Pharmacol，1999，39(3):394－397.

［6］ 王洪武，楊仁杰.腫瘤微創治療技術(第1版)［M］.北京:科學技術出版社，2007:348.

［7］ 張文兵，王宗華，謝文壽，等.CT引導下冷循環射頻消融聯合肝動脈熱化療栓塞治療中晚期原發性肝癌［J］.微創醫學，2010，5(3):202－204.

［8］ 劉 彪，邱樹遠，黎軍強，等.介入性熱灌注化療和栓塞治療中晚期肝癌的臨床觀察［J］.廣西醫學，2007，29(7):984－986.