伊立替康聯合氟尿嘧啶/亞葉酸鈣治療轉移性結直腸癌

曾志文 王 紅 熊戴群

（南昌市第三人民醫院腫瘤內科，江西南昌 330009）

結直腸癌是最常見的消化道惡性腫瘤之一。過去20多年，世界大多數國家或地區大腸癌發病呈上升趨勢，并以發病率低的發展中國家上升明顯。我國大腸癌作為重點腫瘤研究已近20年，隨著人民生活水平的提高，生活方式的改變，我國大腸癌發病率逐年增長，死亡率已上升為第四位[1]。在過去幾十年內，一直以5-FU及其衍生物為基礎的聯合化療方案為一線治療方案，對原發性結直腸癌有較好的療效；但是，對于晚期結直腸癌，療效欠佳。伊立替康聯合氟尿嘧啶及亞葉酸鈣是近年應用于治療晚期結直腸癌較為有效的二線化療方案?，F就28例患者的臨床療效及毒副反應，報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

全組28例均為2007年6月～2009年10月在筆者所在醫院診斷為結直腸癌的患者，其中男18例，女10例；年齡30～75歲，平均55歲；所有患者均經病理組織學檢查確診；且均為行FOLFOX 4方案治療復發的患者，肝轉移者13例，肺轉移者8例，盆腔轉移者5例，腹腔轉移者4例，其中兩個部位轉移的2例，無3個及以上部位轉移患者?；颊哳A計生存期在3個月以上，化療前血常規、肝、腎功能、心電圖均大致正常，無消化道出血。PS評分1分。

1.2 治療方法

CPT-11 180mg/m2靜脈滴注，第1天；四氫葉酸200mg/m2靜脈滴注，第1、2天；5-FU 400m g/m2靜脈推注，第1、2天；5-FU 600m g/m2靜脈滴注22h，第1、2天?；熗瑫r應用鎮吐藥，如出現延遲性腹瀉，則給予易蒙停；如效果不佳，再給予抗生素及補液治療。以上方案，每2周重復，均治療2周期以上，每周至少檢查血常規2次，每周期前至少檢查肝、腎功能1次，WBC＜3×109/L或中性粒細胞＜1.5×109/L，予以粒細胞集落刺激因子（G-CSF）支持，既往周期中有Ⅲ級骨髓抑制患者化療結束后24h開始預防性應用G-CSF。治療2周期后判定療效及毒副作用。

1.3 療效評價標準

按1981世界衛生組織（WHO）實體瘤療效評價標準進行評價，分為完全緩解（C R），部分緩解（PR），穩定（SD），進展（PD），CR+PR為總有效率，（CR+PR+SD）為疾病控制率生活質量主要評價患者在KPS評分、體重、疼痛等方面變化。

表1 毒副反應

1.4 毒副反應

按照WHO抗癌藥物毒性反應分級標準評價，按WHO急性毒性反應分為0～Ⅳ級。

2 結果

2.1 療效評價

28例患者均完成2～12個療程化療，平均為5.6個周期，27例患者可評價客觀療效，1例患者拒絕進一步檢查。結果：CR 0例，PR 10例，SD 9例，PD 9例，總有效率為35.7%。疾病控制率為67.9%，中位腫瘤進展時間TTP 6.5個月，中位生存時間MST為12.5個月。

2.2 毒副反應

本方案毒副反應較輕，主要是骨髓抑制、惡心、嘔吐，脫發及延遲性腹瀉。骨髓抑制主要為白細胞減少，多見于化療后第4天，化療后第7天最低，Ⅱ度以上的骨髓抑制均給予粒細胞集落刺激因子治療。延遲性腹瀉發生率較高，多發生在化療后第2天，多為I～II度。其他還有貧血、肝功能異常、脫發。見表1。

2.3 腫瘤標志物

有效的病例腫瘤標志物滴度下降，穩定的病例滴度基本持平，病情進展者滴度升高。

3 討論

大腸癌的生物學惡性行為一般較其他消化系癌癥低，40%～50%患者可通過手術治愈，但轉移性大腸癌5年生存率只有5%～8%，治療上以姑息性化療為主，方案是以5-FU及其衍生物為基礎的治療手段，以CF聯合能夠明顯提高療效1倍左右[2]。5-FU與CF聯合化療仍是晚期結直腸癌的標準治療，有效率達21%[3]。伊立替康是喜樹堿半合成衍生物，是拓撲異構酶Ⅰ抑制劑，它抑制topo1斷裂DNA鏈后的再連接活性，導致DNA鏈斷裂。主要作用于S期，干擾DNA合成，使細胞死亡。伊立替康在大多數組織中代謝為SN-38，SN-38的抗腫瘤活性更強于伊立替康100～1000倍。由于5-Fu為時間依賴性藥物，采用持續靜脈輸注延長給藥時間，則血液內維持一定的血藥濃度，持續較長時間，就可以殺傷更多的不斷增殖腫瘤細胞，5-Fu緩慢進入體內，使分解、代謝等系列作用均較緩慢，其毒性較一次性靜脈推注為低，因此有利于減少毒副反應的發生，尤其是神經毒性和手足綜合征。

Douillard等[4]用CPT-11聯合5-Fu/CF靜注和靜滴用于二線治療晚期結直腸癌，有效率為35%，中位無進展生存期6.7個月，中位生存期17.4個月。而Saltz等[5]用CPT-11聯合5-Fu靜脈推注的IFL方案療效更高，有效率為39%，中位無進展生存期7個月，中位生存期14.8個月。本組PR 10例（35.7%），SD 9例，PD 9例，有效率為35.7%。疾病控制率為67.9%，中位腫瘤進展時間TTP為6. 5個月，中位生存時間MST為12.5個月，療效與報道相似，且大多數患者化療后癥狀較前有所緩解，生活質量有所改善。

延遲性腹瀉和粒細胞減少為最主要的毒副反應。日本臨床腫瘤研究組報道CPT-11聯合5-Fu/CF治療大腸癌Ⅲ/Ⅳ度腹瀉有18%，Ⅲ/Ⅳ度中性粒細胞減少40%[6]。本組只有2例患者出現中Ⅲ度延遲性腹瀉，經抗生素及補液后均能緩解。常見的血液學毒性為粒細胞減少癥。有4例患者出現Ⅲ度粒細胞減少癥，給予GCSF支持下，沒有發生粒缺性發熱。未出現治療相關性死亡。

綜上所述，伊立替康聯合氟尿嘧啶/亞葉酸鈣是二線治療轉移性結直腸癌的有效方法，毒副反應低并可控制。

[1] 宋云龍，張萬年，季海濤，等. DNA拓撲異構酶Ⅰ結構、功能及喜樹堿類抗癌藥物研究進展[J].中國藥學雜志，2002，9（37）：646-650.

[2]湯釗猷. 現代腫瘤學[M]. 第2版.上海：上海醫科大學出版社，2000：808.

[3] 管忠震. 開普拓在晚期大腸癌治療中的應用及研究進展[J]. 中華腫瘤雜志，2006，28（9）：718.

[4] Douillard JY，Cunningham D，Roth AD，et a1. Irinotecan Combined with fluorouracil comDared with fluorouracil alone as first line treatment for metastatic colorectal cancer：a mu lticentre random ised trial[J].Lancet，2000，355（9209）：1041-1047.

[5] Saltz LB，Cox JV，Blanke C.et a1. Irinotecan Study Group：irinotecan plus fluorouracil and leucovor in for metastatic c010rectal cancer[J]. N En91 J M ed，2000，343（13）：905-914.

[6] Ohtsu AC，Boku MN，Yoshioka TB，et a1. A case study of irinotecan in combination with 120h infusion of 5-fluorouraci in patients w ith metastatic coiorectal carcinoma：Japan clinical oncology group study[J].Jpn J Clin Oncol，2003，33（1）：28-32.