維生素D輔助治療肺結核的系統評價

牟金金，楊敏，柳汝明，周俊翔，唐堯（1.四川大學華西醫院藥劑科，成都市610041；2.四川大學華西藥學院，成都市 610041）

結核病是由結核分枝桿菌引起的重大傳染病，嚴重危害人類健康。我國是世界上22個結核病高負擔國家之一，患者人數居全球第二，其中耐多藥結核病疫情非常嚴重[1]。結核治療周期長，患者依從性難以保證，在我國由于治療不當或經濟困難引起耐藥患者高達46%。因此，縮短抗結核治療療程，改善患者預后意義重大。Nnoaham等[2]的Meta分析示，低維生素D水平與活動性結核發生風險的增加相關。維生素D的代謝產物1，25-二羥維生素D，是重要的免疫調節物，它通過激活巨噬細胞及影響免疫應答來提高滅菌的能力[3]。且有研究表明，干擾素（IFN）-γ和腫瘤壞死因子（TNF）依賴的維生素D誘導產生的一種抗菌肽LL-37能抑制結核桿菌生長[4]。因此，維生素D輔助治療可能為提高抗結核療效提供一種新思路。最近有一項新的維生素D聯合標準方案治療結核的隨機對照試驗（RCT）發表，但不同的RCT研究中某些療效指標結果并不完全一致。本文將對維生素D輔助治療肺結核的療效和安全性進行系統評價，以進一步了解和認識維生素D在結核治療中的價值。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 研究類型 維生素D輔助治療結核的RCT，無論是否采用盲法。研究文獻為全文文獻。語種限制為中文和英文。

1.1.2 研究對象 納入新診斷的涂陽肺結核初治患者，尚未開始服用抗結核藥物或服用時間不超過1周，年齡、性別不限。

1.1.3 干預措施 試驗組采用標準方案聯合維生素D治療，對照組在標準方案的基礎上加用安慰劑。維生素D劑型、用法用量不限。初治標準方案:（1）每日用藥方案:強化期，異煙肼、利福平、吡嗪酰胺和乙胺丁醇，頓服，2個月；鞏固期，異煙肼、利福平，頓服，4個月。簡寫2HRZE/4HR。（2）間歇用藥方案:強化期，異煙肼、利福平、吡嗪酰胺和乙胺丁醇，隔日1次或每周3次，2個月；鞏固期，異煙肼、利福平，隔日1次或每周3次，4 個月。簡寫 2H3R3Z3E3/4H3R3[5，6]，或次選方案 2RHZE/6HE[6]。排除試驗組為含維生素D的復合制劑研究。

1.1.4 結局指標 痰培養和/或痰涂片陰轉率、痰培養陰轉時間及不良反應。

1.2 檢索策略

計算機檢索PubMed、Cochrane圖書館、EMbase和美國科學信息研究所引文數據庫（SCI），中文科技期刊全文數據庫（CNKI）、維普中文科技期刊數據庫（VIP）、中國生物醫學文獻數據庫（CBM），檢索年限均為建庫時間至2011年2月；手工檢索其他相關雜志。中文檢索詞為“維生素D”、“結核”等，英文檢索詞為“Vitamin D”，“Cholecalciferol”，“Ergocalciferols”，“Mycobacterium Infections”，“Tuerculosis”，“randomized controlled trial”等。

1.3 質量評價與數據提取

數據提取由2名評價員按預先設計的表格進行，必要時盡量聯系原文獻作者確定試驗過程，對文獻的質量評價和資料提取采用交叉核對，如遇分歧通過討論或由第三者判定。根據《Cochrane系統評價員手冊》推薦的偏倚風險評價工具對納入研究產生偏倚的可能性進行評估[7]。

1.4 統計學方法

采用RevMan 5.0軟件對本系統評價關注的指標進行描述。先合并臨床同質的研究，如各研究間無統計學異質性（P＞0.1）采用固定效應模型分析，否則應先分析異質性來源，若無明顯臨床異質性且無法找到確定的統計學異質性來源時，可采用隨機效應模型分析；如果存在明顯的臨床或方法學異質性或提供的數據不全，不能進行Meta分析時，則進行描述性分析。對連續性變量采用均數差（MD）及其95%可信區間（CI）表示，對分類變量采用相對危險度（RR）及其95%CI表示。若主要測量指標納入5項以上的研究，采用倒漏斗圖評估發表偏倚，同時進行敏感性分析。

2 結果

2.1 文獻篩選結果

初檢得347篇相關文獻，均為英文文獻，通過閱讀文題、摘要及全文后，排除重復文獻46篇，共有9項RCT研究，最后符合納入標準的RCT文獻只有2篇[8，9]。2篇文獻的納入/排除標準詳見表1。

表1 2篇文獻的納入/排除標準Tab 1 Inclusion and exclusion criteria for 2 literatures

2.2 納入研究基本情況

2.2.1 納入研究的基本情況 2個RCT納入患者的平均年齡均在30歲左右，一項研究[9]納入的患者中血清25（OH）D3濃度低于正常值下限（75 nmol·L－1）者在試驗組和對照組中均占95%以上；另一項研究[8]試驗前未測血清25（OH）D3濃度，述有71.6%的患者處于低營養水平，具體評價方法不詳，但是2項研究基線均可比，納入研究的基本情況詳見表2。

表2 納入研究的基本情況Tab 2 General information of included studies

2.2.2 方法學質量 納入的2個研究產生偏倚的可能性分別是中度、低度，方法學質量評價詳見表3。另Martineau[9]研究中試驗組失訪3人，對照組失訪6人，但詳細報告了失訪原因，且不影響基線的可比性；該研究采用了效力分析（PP分析），筆者將以意向性治療（ITT）分析作敏感性檢測。Nursyam[8]研究中無失訪和/或退出情況。2項研究均未提及患者依從性情況。因納入研究太少，故未進行發表偏倚的分析。

表3 納入研究的方法學質量評價Tab 3 Methodological quality of included studies

2.3 Meta分析結果

2.3.1 6周和8周痰涂片陰轉率 2個RCT均報道了6周和8周的痰涂片陰轉例數，合并6周效應量時研究間異質性檢驗P＝0.10，I2＝63%，采用隨機效應模型，結果顯示維生素D組較安慰劑組在治療第6周時痰涂片陰轉率差異無統計學意義[RR＝1.17，95%CI（0.87，1.58），P＝0.30]，詳見圖1。8周時2項研究間同質性好（P＝0.77，I2＝0），采用固定效應模型，結果顯示涂片陰轉率2組差異亦無統計學意義，詳見圖2。

2.3.2 痰培養陰轉率和平均痰培養陰轉時間 只有Martineau[9]做了痰培養檢查并報道了2、4、6、8周的痰培養陰轉率以及平均痰培養陰轉時間（從化療開始至培養陰性的時間，培養陰性時間為最后一次培養陽性和第1次出現陰性的中間時點）。試驗組與對照組相比，結果均無統計學意義。其中，平均痰培養陰轉時間試驗組和對照組分別為36 d和43.5 d[MD＝－7.50，95%CI（－15.67，0.67），P＝0.07]。用COX比例風險模型進行多因素分析，發現維生素D受體（VDR）基因多態性TaqI位點為tt基因型患者中維生素D組與安慰劑組的風險比HR為8.09，差異有統計學意義[95%CI（1.36，48.01），P＝0.02]，維生素D組陰轉率高。TaqI位點TT、Tt基因型和FokI位點FF、Ft、tt基因型患者的痰培養陰轉率2組比較差異無統計學意義。

2.3.3 不良反應 Nursyam[8]未詳細報道不良反應，文獻未提示有嚴重不良反應發生。Martineau[9]研究中一般不良事件和嚴重不良反應發生率，2組比較差異均無統計學意義[RR＝1.14，95%CI（0.81，1.60），P＝0.11；RR＝3.45，95%CI（0.74，16.04），P＝0.45]。關于高鈣血癥，Martineau[9]研究試驗組71例中有3例患者因可能與維生素D相關的不良反應停藥，有2例血鈣濃度傾向性偏高，分別為2.68、2.72 mmol·L－1。Nursyam[8]研究過程監測了患者血鈣水平，但未提及有高鈣血癥發生。

2.4 敏感性分析

2.4.1 Martineau[9]研究分析痰涂片和痰培養陰轉的結果時均未采用ITT分析，按不利于試驗組的最壞情況（Worst case scenario analysis）保守處理補齊9例（試驗組3/4.6%，對照組6/8.6%）缺失數據后，與PP分析結果一致，因此相應結果較可靠。

2.4.2 6周痰涂片陰轉率合并時，異質性檢驗P＝0.10，I2＝63%，若采用固定效應模型分析，結果未發生逆轉[RR＝1.13，95%CI（0.94，1.37），P＝0.19]。

3 討論

本研究表明，維生素D聯合標準方案用于輔助治療肺結核時痰涂片、痰培養陰轉率和陰轉時間，較之安慰劑均未顯示具有統計學意義的優勢；不良反應2組比較差異無統計學意義。

本研究納入RCT太少，樣本量小；Nursyam[8]研究隨機方法和分配隱藏均不清楚，存在相對高的選擇性偏倚而可能夸大效應；在結局指標選擇方面，因為痰培養陰轉否與結核治療遠期療效相關，是結核治療失敗或復發的獨立危險因子，而痰涂片不是，其敏感性和特異性較痰培養低[10]。因此，痰培養陰轉率作為療效判斷指標更加可靠，同時可以延長隨訪時間，以治療失敗率和復發率作為終點指標；因為結核治療周期長，試驗中可能受較多混雜因素影響，患者依從性也是影響結果的一個重要因素，趙良義等[11]對河北省胸科醫院1年的結核病患者用藥依從性調查分析顯示依從率僅為54%，有46%的患者未能堅持規范治療，而2項研究均未述及，對于患者依從性，可以采用依從性量表等方法進行評估，再應用正確的統計學方法，如COX風險比例模型進行多因素分析。上述因素均會影響結果的真實性，因此尚待更多更高質量的RCT以提供更充分的證據，現有多項在研RCT（NCT00366470，NCT00507000）。

本文納入的研究均為英文文獻，Martineau[9]研究提示療效與種族和VDR基因型相關，VDR基因多態性在一定程度上存在著人種間和地域間的差異[11]，因此對于維生素D輔助治療肺結核是否優于安慰劑，及哪些人群能從中受益應常規推薦使用，國內可開展高質量、多中心、大樣本的RCT，其結論對我國肺結核患者的意義會更大[12]。

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