防止冠脈支架內再狹窄的研究進展

費梅芳，羅林杰（深圳市人民醫院心血管內科，廣東 深圳518109）

介入治療已成為戰勝人類健康第一殺手心腦血管病的有力武器。但PTCA與支架術后再狹窄問題一直困擾介入醫生，血管再狹窄是心血管治療領域的熱點和難點。攜帶并釋放抑制平滑肌細胞增生藥物的涂層支架的應用可以顯著降低再狹窄率。

1 再狹窄治療的里程碑

FIM （first-in-man）試驗是全球第一個雷帕霉素洗脫支架 （Cypher；SES）的臨床試驗。1999～2000年，巴西Dante-Passages中心Sousa教授首次將Cypher應用于臨床，15個快速適放型和15個緩慢適放型Cypher支架分別置入30例患者病變冠脈內，4個月冠脈造影隨訪再狹窄率為0，其結果極大地鼓舞了介入醫生，隨后一系列大規模臨床試驗如RAVEL、SIRIUS等都顯示了Cypher可顯著降低再狹窄的發生，再狹窄治療從此進入藥物洗脫支架時代。

2 再狹窄發生機制

血管造影顯示血管直徑狹窄超過50%可定義為再狹窄，球囊擴張所致急性動脈損傷產生再狹窄是多因素參與的復雜過程，包括不同程度血管彈性回縮、血栓形成、血管重構和內膜增生。

2.1 彈性回縮

球囊擴張使動脈壁拉緊，隨后管壁回縮，彈性回縮程度取決于動脈粥樣斑塊結構、可塑變形及動脈壁特征。多數彈性回縮發生在球囊擴張后30min內，有時達24h也可發生，但對再狹窄不起關鍵作用[1]。

2.2 血栓形成

急性血管損傷導致內膜撕裂，暴露內皮下成分，導致血小板激活，血栓形成。

2.3 血管重構

是冠狀動脈介入術后血管收縮和管腔直徑縮小以及新生內膜形成。有假說認為，源于外膜的血管結構彈性變化導致管腔狹窄[2]。血管重構一般在6個月后出現，可能與細胞增生、膠原合成、基質形成的修復機制有關。

2.4 內膜增生

動脈壁球囊損傷可能促進內皮剝脫、斑塊破裂、血栓形成及活化血小板內皮釋放絲裂原。單核細胞、巨噬細胞、淋巴細胞、多形核白細胞聚集在動脈損傷部位[3]，來自血小板、炎性細胞、內皮細胞、平滑肌細胞的PDGF（血小板源生長因子）、aFGF（a成纖維細胞生長因子）、bFGF（b成纖維細胞生長因子）等化學因子和生長因子誘導平滑肌細胞增殖，遷移入內膜使大量基質成分沉積。涉及再狹窄過程的復雜機制尚未完全清楚，伴隨的平滑肌細胞增殖、遷移，平滑肌表現型從收縮型轉向合成型。

3 雷帕霉素涂層支架 （Cypher）

雷帕霉素是從吸水性鏈霉素 （Streptomyces hygroscopicus）發酵液中提取出來的一種大環內脂類化合物，其分子式是C56H89NO14，分子量為914。雷帕霉素于1975年被發現，最初作為低毒性抗真菌的抗生素，由于其免疫毒性作為免疫抑制劑進行研究，1999年被美國FDA批準用于防止腎移植排斥反應。本產品是一種疏水性藥物，在水溶液中穩定性差，血液中95%以上藥物與紅細胞結合，被細胞色素P450系統代謝，從膽汁中排出。不良反應主要為骨髓抑制、高脂血癥、肝臟損害、免疫抑制過度等[4-5]。

雷帕霉素洗脫球囊擴張支架由醫用316L不銹鋼經過激光雕刻而成，雷帕霉素滲合入非侵蝕性聚合物中，5μm厚的雷帕霉素-聚合基質再涂布在支架表面 （支架金屬表面含雷帕霉素140μg／cm2），即為快速釋放型支架 （FR），它在置入后15d內幾乎完全洗脫；如在聚合物基質表面再涂一層藥物釋放聚合物，作為彌散屏障，即為緩慢釋放型支架 （SR），它可以使雷帕霉素釋放時間延長致28d以上[6]。

4 臨床研究

4.1 涂層支架治療原發冠脈病變的研究 （RAVEL試驗）

RAVEL試驗是第一個前瞻性隨機洗脫支架臨床試驗，第一個大規模隨機雙盲Cypher臨床試驗，19個研究中心 （歐洲15個，拉丁美洲4個）共同參與，將238例穩定型、不穩定型心絞痛和無癥狀心肌缺血患者隨機分入Cypher組 （120例）和裸支架組 （118例），洗脫支架被應用于小血管病變和合并糖尿病、高血壓、高血脂等危險因素的患者。6個月造影隨訪發現，Cypher組再狹窄率為0，對照組為26%，晚期管腔丟失明顯低于對照組 （-0.01±0.33）mm對 （0.80±0.53）mm。3年隨訪結果，比利時心臟病中心Wijns報告，靶病變再次血管重建率 （TLR）在Cypher組為5%，裸支架對照組為14.4%。

4.2 SES-SMART研究

觀察129例用Cypher治療小血管病變和128例用金屬裸支架治療患者的療效，平均動脈直徑為2.2mm。8個月的血管造影隨訪結果顯示，Cypher組再狹窄率顯著低于金屬裸支架組 （9.8%對53.1%，P＜0.001）；晚期管腔丟失為0.16mm 對0.69mm （P＜0.001）。9個月臨床隨訪結果顯示，Cypher組主要心臟事件 （MACE）發生率明顯低于對照組 （9.3%對31.3%，P＜0.001），靶血管重建率 （TLR）顯著降低 （7%對19.3%，P＝0.0053）。

4.3 SES在慢性完全閉塞病變中的應用

Nakamura等報告雷帕霉素涂層支架 （SES）治療慢性完全閉塞病變病人的亞洲多中心臨床結果，研究入選88例病人，102處慢性完全閉塞病變包括前降支 （LAD）42.1%，回旋支 （LCX）27.3%和右冠脈（RCA）30.6%，成功通過病變并預擴張后采用SES治療，6個月和12個月血管造影評價即刻和長期結果。結果顯示，手術成功率為100%，術后MLD為 （2.65±0.55）mm，6個月為 （2.54±0.44）mm，再狹窄率為3.4%，靶血管血運重建率 （TLR）4.5%，主要心血管事件 （MACE）4.5%。研究提示，應用SES可顯著抑制慢性完全閉塞病變中再狹窄發生率。

5 結 論

Cypher由于顯著抑制了支架內新生內膜增生，不僅使支架內再狹窄率，還使包含邊緣效應的病變節段再狹窄率顯著降低，且這種效應在復雜病變如小血管病變、長病變以及糖尿病患者同樣存在。它不增加急性、亞急性和晚期血栓形成的危險，也不增加主要心臟事件的發生率。2002年4月15日，英國標準學會宣布，歐洲商標局批準的雷帕霉素涂層支架可用于冠狀動脈原發病的治療，這標志著介入心臟病學進入了一個新紀元[7]。在ACC（美國心臟病學學會）2004年會上，Sousa教授報告了FIM試驗的4年造影隨訪結果：Cypher早期獲益在4年后仍有效，支架內和病變節段的晚期丟失較低，分別為0.1mm和0.2mm，同時靶病變再次血管重建率 （TLR）保持在2.8%水平。4年隨訪中無晚期閉塞、晚期血栓、血管瘤形成及血管內皮愈合延遲等并發癥發生，一定程度上解除了人們對Cypher遠期并發癥的顧慮。從藥物經濟學方面來看，藥物涂層支架減少心臟事件，減少再次血運重建的需要，并可望提前停用氯吡格雷，因而其成本-效益相對更為合理[8]。

6 展 望

迄今的研究顯示涂層支架應用技術相當成熟，用于其它較為復雜的病變 （如治療左主干、分叉病變、靜脈橋血管和嚴重鈣化病變的療效和安全性）均比較受益，這類支架的臨床應用在攻克再狹窄方面邁出了可喜的一步，使我們看到了戰勝再狹窄的曙光。藥物支架的研究方興未艾，新的藥物及不同的涂層材料及方法都在積極研究之中。

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