白細胞介素基因多態性與哮喘的關系研究進展

錢玉泉，李 麗，袁岳沙（長江大學臨床醫學院，湖北荊州434000）

支氣管哮喘 （簡稱哮喘）是由多種細胞 （如嗜酸性粒細胞、肥大細胞、T淋巴細胞、中性粒細胞、氣道上皮細胞等）和細胞因子參與的氣道慢性炎癥性疾病，以氣道阻塞、氣道炎癥和氣道高反應性為特征，具有明顯的遺傳傾向，呈家族聚集性。哮喘與多基因遺傳有關，同時受遺傳因素和環境因素的雙重影響。有研究表明存在有與氣道高反應性、IgE調節和特應性反應相關的基因，這些基因在哮喘的發病中起著重要作用[1]。而眾多細胞因子在哮喘中也起著一定作用，如Th1細胞分泌IL-1、IL-12、IL-18、IFN2C、TNF2B等參與細胞免疫應答，Th2細胞分泌IL-4、IL-6、IL-10、IL-13等參與體液免疫應答[2-3]。下面我們對近年來有關IL基因多態性與哮喘相關性的研究進展做一綜述。

1 IL-1基因多態性與哮喘

IL-1主要由單核／巨噬細胞、DC、T細胞、B細胞、NK細胞、血管內皮細胞、成纖維細胞、平滑肌細胞產生。IL-1的生物學作用為：激活淋巴細胞，促進胸腺細胞、T細胞的活化、增殖和分化，促進B細胞功能；體內誘導發熱和急性期反應，刺激中性粒細胞產生；誘導內皮細胞活化，增強白細胞-內皮細胞間粘附[2]。

IL-1受體拮抗劑 （IL-1ra）是炎性IL-1特異性的的抑制因子，又稱IL-1受體拮抗蛋白。IL-1ra基因 （Il1rn）位于過敏原誘導的支氣管高反應性-1基因 （Abhr1）附近。Ramadas等[4]比較了A／J（哮喘易感）和C3H／HeJ（哮喘抵抗）小鼠的基因序列以及評估作為對過敏原的應答而產生的種特異性RNA和蛋白質的量，從而以此評估了小鼠模型中Il1rn的作用。發現了A／J and C3H／HeJ小鼠Il1rn基因中沒有功能的序列變異性。Il1rn基因mRNA和蛋白質被暴露在兩個種族的卵清蛋白所誘導，但是在早期時間點在A／J小鼠中程度更大。Ramadas等的研究結果并不支持Il1rn是QTL Abhr1的敏感基因，但是mRNA和蛋白質表達模式表明了多個IL-1復合基因在變態反應性炎癥的早期階段扮演著重要的角色。在這中間，Il1f9基因應該繼續被深入研究，因為有越來越多的關于它IL-1樣作用的證據，以及基因和mRNA表達在我們的研究中所呈現出來的的差異性暗示了它在炎癥早期的作用。

2 IL-4基因多態性與哮喘

IL-4主要由Th2細胞產生，其他T細胞亞群、雙陽性胸腺細胞、激活的肥大細胞及嗜堿粒細胞等也能產生。IL-4主要的生物學作用為：促進B細胞表達MHC？類抗原及抗原提成作用；使靜止B細胞表達FcER，并促進活化的B細胞分泌IgE與IgG1；促進IgG向IgE的類型轉換以自分泌的方式促進Th2細胞分化，但抑制Th1增殖及其應答[2]。

IL-4基因位于常染色體5p31233區，是一個多功能基因。徐輝等[5]應用Meta分析探討了中國人群IL-4受體Q576R多態性與支氣管哮喘易感性的關系，結果顯示：中國人群IL-4受體基因Q576R多態性的QR、RR基因型和等位基因576R與支氣管哮喘易感性增加有關聯，而QQ基因型可能是哮喘的低危因素。張林媛等[6]采用病例對照研究方法，探討了IL-4基因多態性與兒童哮喘的關系，結果顯示：IL-4C-590T多態可引起總IgE水平增加，也促進抗原誘導的變態反應，正是相似的作用使得兩種因素同時存在時，發生了正向交互作用增加了哮喘的患病風險，由此可知IL-4C-590T多態性與兒童哮喘患病風險顯著相關。李煒等人[7]在IL-4內含子3VNTR基因多態性與兒童哮喘的相關性研究中發現：小兒哮喘與IL-4內含子3VNTR基因型多態性及等位基因頻率相關。哮喘組IL-4VNTR等位基因RP1的頻率較正常的對照兒童組IL-4VNTR等位基因RP1高，可能等位基因RP1調控IL-4的表達，使IL-4在體液的水平升高，而參與了哮喘的發生。這些結果還需要更大的樣本量來進一步證實。孫珺等[8]在IL-4R基因E375A、C406R、Q576R多態性與哈爾濱地區兒童哮喘發生的相關性的研究中發現：IL-4R基因E375A，Q576R位點多態性可能與哈爾濱地區兒童哮喘發生無直接相關性。C406R位點有必要作進一步研究。鄧日強等[9]在IL-4RA基因Arg551Gln多態性與支氣管哮喘的相關性研究中發現：IL-4RA鏈Arg551Gln基因多態性是影響哮喘發病的重要因素。金紀偉等[10]也發現IL-4RArg551Gln（rs1801275）位的多態性可能與中國皖南地區漢族哮喘有相關性。在IFN-γ與IL-4基因多態性與兒童哮喘易感性及外周血IFN-γ、IL-4和IgE的關系的研究中發現：IL-4基因-33TT和-589TT基因型可能為兒童哮喘的易感基因型，-33位點多態性與IL-4表達水平相關[11]。Berce等[12]研究了IL-4受體Q551R基因多態性與斯洛維尼亞非特異性哮喘兒童的關系，結果顯示：IL-4RA Q551R單核苷酸多態性與斯洛維尼亞兒童的非特異性哮喘顯著關聯。對IL-4基因多態性與哮喘的研究結果不盡相同，主要原因可能與環境、種族和基因間的相互作用有關。這也正說明了遺傳背景對哮喘的影響。

3 IL-6基因多態性與哮喘

IL-6主要由T細胞、B細胞、單核細胞和內皮細胞等產生，作為一種多功能細胞因子，是炎癥反應和免疫反應的重要介質。IL-6的生物學作用有：刺激細胞生長；促進細胞分化；加速肝細胞急性期蛋白的合成；抑制M1髓樣白血病細胞系的生長，促進其成熟和分化；抑制黑素瘤、乳腺癌細胞生長[2]。

人IL-6基因位于第7號染色體，全長5kb，含4個內含子、5個外顯子，理論上IL-6啟動子區的任何多態性都有可能改變基因的結合序列，增強或減弱基因的表達調控，影響到個體對IL-6相關性疾病的易感性。在一些病理生理狀態下，IL-6的參與伴隨有其等位基因的變異[13]。紀霞等[13]對青島地區過敏性哮喘患者IL-6基因啟動子區域的單核苷酸多態位點-634C／G進行的多態性研究未發現該位點多態性與哮喘的發生存在相關性，但攜帶GG、CG、CC基因型個體哮喘患病風險依次遞增 （P＝0.041，OR＝1.307，95%CI：1.011～1.691），這與先前的一些研究報道有所不同。因此，要確切了解IL-6基因多態性與哮喘的相關性，還需今后在不同地區、不同民族擴大樣本量進行研究。Settin等[14]的研究結果表明IL-6-174G／C基因多態性可以被認為是埃及兒童支氣管哮喘易感性和嚴重性的重要基因標記。

4 IL-10基因多態性與哮喘

IL-10主要由Th2細胞產生，還可來源于Th0細胞、某些Th1細胞、單核-吞噬細胞、B細胞淋巴瘤、肥大細胞及角質細胞等。主要的生物學作用為抑制巨噬細胞的抗原提呈功能；抑制多種促炎細胞因子產生；抑制絲裂原和抗CD3抗體誘導的T細胞增殖；促進B細胞增殖分化及抗體產生；抑制Th1細胞應答；與IL-3或IL-4協同促進肥大細胞增殖；作為IL-2、IL-4和IL-7的共刺激因子，促進未成熟和成熟胸腺細胞生長；特異性趨化CD8＋T細胞，但抑制CD4＋T細胞趨化作用；間接抑制NK細胞活性[2]。

人的IL-10的基因位于1號染色體，IL-10啟動子區的-1082A／G、-819T／C和-592A／C多態性不僅影響IL-10自身的產生，而且與哮喘有關。楊學習等[15]研究了IL-10基因三個單核苷酸多態性位點（rs1800896、rs3024496和rs3024492）與哮喘遺傳易感性的相關性，結果顯示：在IL-10三個單核苷酸多態性位點中，rs1800896與哮喘的易感性顯著相關，而rs3024492和rs3024496與哮喘的易感性不相關。Movahedi等[16]在對伊朗60名哮喘患者和140名對照組的研究中發現：哮喘患者IL-10（-1082）AA （p＝0.0001），IL-10 （-1082）GG （p＝0.01），IL-10 （-819）CC （p＝ 0.001）和IL-10 （-819）TT （p＝0.01）顯著比對照組低，IL-10ACC單體型的頻率也顯著比正常人低。

5 IL-12基因多態性與哮喘

IL-12主要由B細胞產生，也可由T細胞產生。IL-12主要的生物學作用為：與IL-2協同誘導CTL的分化，促進同種異體CTL反應；刺激PHA活化CD3＋T細胞 （包括CD4＋和CD8＋）增殖；協同IL-2誘導CD56＋NK細胞增殖以及LAK細胞產生，促進ADCC功能，NKSF釋放，誘導CD56、CD2、CD11a、IL-2R、TNFR （CD120b）、LFA-1和ICAM-1等分子的表達；促進B細胞Ig產生和Ig類型轉換，由IgM轉為IgG，抑制IL-4誘導B細胞IgE合成[2]。

IL-12-1188位點有A與C兩種等位基因，馬雨霞等[17]的研究發現IL-12-1188（A／C）的等位基因分布頻率在哮喘組與健康對照組之間的差異有統計學意義，并且發現在IL-12-1188位點發生頻率較低的等位基因C和發生頻率較高的基因A在哮喘組和健康對照組之間分布的差異也存在統計學意義。研究結果表明IL-12-1188（A／C）的基因多態性與中國北方成人哮喘的發生有關，并且該位點的基因多態性可引起血清總IgE水平及蛋白表達水平的變化。

6 IL-13基因多態性與哮喘

人的IL-13主要由活化的T細胞產生，小鼠則僅由Th2型細胞產生。IL-13的主要生物學作用為：趨化單核細胞，延長單核細胞在體外存活時間，抑制LPS誘導單核細胞、巨噬細胞IL-1、IL-6、IL-8和TNF-α等炎癥因子產生；協同抗IgM活化B細胞的增殖，誘導和上調B細胞MHCⅡ類抗原、CD23和CD72的表達，誘導B細胞產生IgM、IgG和IgE；誘導大顆粒淋巴細胞 （LGL）產生IFN-γ，并可與IL-2協同刺激LGL產生IFN-γ，因而在誘導LAK活性以及Th1型細胞免疫中可能有重要作用[2]。

IL-13位于人染色體5p23231，此區也是IgE的易感區。董曉燕等[18]在IL-13基因多態性與RSV感染后嬰幼兒喘息及哮喘關系的研究中發現：IL-13Arg110Gln位點G→A變異與RSV感染后嬰幼兒喘息發生和哮喘發病相關，兩者在該位點上可能存在相似的遺傳基礎。楊利芳等[19]在白細胞介素13基因Arg 144Gln多態性與小兒哮喘的相關性研究中發現：IL-13基因第4外顯子Arg 144Gln多態性和哮喘的發生具有相關性。馮丹[20]在哮喘患者及其一級親屬IL-13基因多態性的研究中發現：IL-13 2044A／G突變與哮喘顯著相關，IL-13 2044A／G可能是黑龍江地區哮喘的一個易感基因。

7 IL-18基因多態性與哮喘

IL-18主要由巨噬細胞和IL-1超家族的其他細胞產生，是近來發現的一種新的細胞因子。大多數研究結果認為該因子能降低氣道高反應性，對哮喘氣道炎癥中的嗜酸性粒細胞也有重要調節作用[2]。

楊慧等[21]在IL-18啟動子區基因多態性與江西漢族人群哮喘的關系的研究中未檢出中國江西漢族人群中IL-18基因啟動子1，-137G等位基因和過敏性哮喘有關，而檢出IL-18-137C等位基因與江西漢族人群哮喘合并過敏性鼻炎有關，IL-18-607C／A、-137G／C基因多態性頻率分布在哮喘合并過敏性鼻炎和哮喘不合并過敏性鼻炎患者中不同，提示IL-18可能在哮喘和過敏性鼻炎發病機制中所起的作用不同。丁鈺等[22]在血清IL-18水平與過敏性哮喘關系的研究中對IL-18編碼基因-607C／A、-137G／C多態性的分析結果表明：兩個位點基因型頻率和等位基因頻率在哮喘組和對照組之間差異均無顯著意義，未得出IL-18編碼基因-607C／A、-137G／C多態性與過敏性哮喘相關的結論；同時對不同基因型間血清IL-18的水平進行統計學分析，也未得出基因多態性可影響IL-18血清水平的結論，推測可能與樣本大小、種族差異、地域差異以及遺傳因素和環境因素之間存在著復雜的相互作用等原因有關。

8 IL-27基因多態性與哮喘

IL-27主要由APC活化早期產生。IL-27生物學作用為：促進初始CD4＋T細胞增殖；協同IL-12誘導T細胞產生IFN-γ；促進NK細胞產生IFN-γ[2]。

Chae等[23]研究了人類IL-27基因多態性與韓國哮喘患者的關系，他們鑒定了IL-27的四個單核苷酸多態性：g.-964A＞ G，g.2905T＞ G，g.4603G＞A 和g.4730T＞C。最終結果顯示IL-27p28的g.-964A＞G的基因多態性與哮喘易感性有關，IgE的超表達和嗜伊紅細胞的積聚很有可能是哮喘發展的后期影響。

綜上所述，白介素基因多態性與哮喘之間有一定的相關性，通過這些研究我們可以為哮喘的診斷和治療開辟更為廣闊的路徑；揭示白介素基因影響哮喘發病的階段和具體環節；確定哮喘易感個體，以便及早進行預防；提供早期診斷方法，以便盡早對哮喘患者進行干預；確定哮喘患者基因異常的藥物調節以及不同個體對藥物反應的差異性；亦可為臨床基因治療和合理用藥提供明確的理論依據。

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