老年前列腺癌患者去勢治療對血管舒張功能及頸動脈內膜中層厚度的影響

周 萍 富 路 王秋君 朱秀英 (哈爾濱醫科大學附屬第二醫院老年病科，黑龍江 哈爾濱 50086)

近來研究表明，男性性激素水平下降與動脈粥樣硬化和心血管疾病發病率升高有關，睪酮可能參與了動脈粥樣硬化的各個環節，如血脂代謝、凝血功能、炎癥因子等〔1〕，血管內皮功能受損是動脈粥樣硬化的啟動步驟，而頸動脈內膜中層厚度(ⅠMT)是全身動脈粥樣硬化的窗口，本文用血管外超聲測量內皮依賴性舒張和非依賴性血管舒張功能和頸總動脈ⅠMT，旨在探討男性激素對動脈粥樣硬化的可能影響。

1 材料與方法

1.1 對象及分組 2005年1月至2010年1月在我院泌尿外科明確診斷原發性局限性前列腺癌并行前列腺及睪丸全切至少1年的患者32例，經胸部X線、腹部B超、血液生化、前列腺特異抗原、腫瘤抗原因子、骨掃描等檢查除外其他部位惡性腫瘤及前列腺癌轉移(CAS組);同期單純前列腺肥大局部前列腺切除患者32例(PH組);年齡匹配的對照組30例。所有入選對象均無已知糖尿病史，除外惡性腫瘤、急性感染、急性心力衰竭、急性創傷、肝腎功能不全及貧血等疾病，未接受激素等藥物治療。

1.2 主要試劑和實驗儀器 TT、FT、ET-1用放射免疫法(北京華英生物公司)，NO用硝酸還原酶法測定(南京建成生物工程研究所)，脂聯素用夾心法測定(美國R＆D公司);心臟彩色多普勒超聲儀(VⅠVⅠD FⅠVE USGE 公司)。

1.3 血液標本采集及生化指標測定 禁食12 h后相同條件下由專人測量身高、體重、血壓、腰圍(肋弓下緣和髂骨棘最高點連線的中點)、臀圍(股骨大轉子水平)，計算體質量指數(BMⅠ)和腰臀比(WHR);清晨6:00取空腹靜脈血6 ml收集血清，血脂血糖送生化室檢測，其余血清凍存于-80℃待測。

1.4 頸動脈檢測 受試者休息15 min后平臥，頭頸仰伸暴露頸總動脈，測量頸總動脈(距分叉部位下1 cm)內膜中層厚度(ⅠMT)，取雙側平均值作為測量值。如頸動脈分叉部位下1～2 cm處有斑塊，則在斑塊近端鄰近位置進行測量，取3次測量平均值。

1.5 血管內皮功能檢測 參照Celermajer方法〔2〕，用7 MHz線陣探頭，同步記錄心電圖，被檢者仰臥右上肢外展15°掌心向上，二維成像掃描右臂肱動脈縱切面，于心電R波頂點心室舒張期測量肱動脈基礎內徑(D0)，取3個心動周期的平均值，然后進行反應性充氣，將血壓計袖帶縛于前臂，充氣加壓至200～220 mmHg，持續4 min后迅速放氣，30～60 s內測定肱動脈內徑(D1)，此后10～15 min血管復原，獲取另外靜息掃描圖，舌下含服硝酸甘油5 mg，3 min后測肱動脈內徑(D2)，整個過程探頭處于固定位置，充氣后反應性血管內徑變化率(FMD)，%FMD=(D2-D1)/D1×100%，代表內皮依賴性血管舒張功能，硝酸甘油介導的血管變化率(%NⅠD)=(D2-D0)/D0×100%，代表非內皮依賴性血管舒張功能。

1.6 統計學分析 所有數據用SPSS13.0軟件進行統計分析，計量資料用±s表示，組間均數比較采用單因素方差分析，兩兩比較采用t檢驗，相關檢驗用Pearson's相關分析。

2 結果

2.1 研究對象一般資料比較 三組間平均年齡、吸煙史、BMⅠ、血壓、空腹血糖和ET-1無差異(P＞0.05);CAS組與對照組比較血清TT明顯降低(P＜0.001);FT顯著降低(P＜0.001)，PH組和對照組激素水平在正常范圍;CAS組與對照組比較，WHR顯著增高(P＜0.05);脂聯素降低(P＜0.05)。見表1。

2.2 去勢對頸動脈ⅠMT、肱動脈血管舒張功能以及血管活性物質的影響 CAS組與對照組比較NO水平增高(P＜0.01)，頸動脈ⅠMT增厚(P＜0.05)，肱動脈血流介導的血管舒張功能(%FMD)減低(P＜0.05)，ET-1水平及硝酸甘油介導的血管舒張功能(%NⅠD)組間無明顯差異(P＞0.05)。見表2。

2.3 相關性分析 Pearson's相關分析顯示，%FMD分別與TT和FT正相關(r=0.496，P=0.031和 r=0.467，P=0.044);ⅠMT分別與FT負相關(r=-0.382，P＜0.05)、與脂聯素負相關(r=-0.623，P=0.01)，與 ET 正相關(r=0.527，P=0.036);此外，脂聯素分別與TT和FT正相關(r=0.706，P=0.002 和 r=0.535，P=0.033)，與 ⅠMT 負相關(r=-0.623，P=0.01)。

表1 組間激素水平及代謝指標一般情況比較(±s)

表1 組間激素水平及代謝指標一般情況比較(±s)

與對照組比較:1)P ＜0.001，2)P ＜0.01，3)P ＜0.05

指標CAS(n=32)PH(n=32)對照組(n=30)年齡(歲)72.5±6.62 69.5±2.91 68.5±4.83 SBP(mmHg) 127.2±6.6 120.0±10.0 122.7±8.8 DBP(mmHg) 81.8±4.73 79.2±7.13 80.5±5.6 BMⅠ(kg/m2) 25.6±2.5 23.6±3.1 22.7±1.4 WHR 1.14±0.182) 0.94±0.24 0.96±0.15 TT(ng/dl) 103.1±63.321)326.52±78.6312.45±86.9 FT(pg/ml) 10.90±3.271)19.02±2.35 18.55±3.49 E2(pg/ml) 63.9±75.4 72.8±24.2 75.0±32.3 TG(mmol/L) 2.1±0.722) 1.63±0.74 1.65±0.68 TC(mmol/L) 5.43±0.71 5.36±0.81 5.32±0.96 HDL-C(mmol/L) 1.29±0.373) 1.42±0.48 1.40±0.39 LDL-C(mmol/L) 3.3±0.78 2.48±1.23 3.32±1.13 HDL/LDL 0.39±0.09 0.40±0.12 0.35±0.16 ApoA(mmol/L) 1.42±0.27 1.37±0.33 1.40±0.29 ApoB(mmol/L) 0.80±0.18 1.10±0.46 0.79±0.28 ApoA/ApoB 1.87±0.51 1.46±0.51 1.76±0.47 LPa(mmol/L) 25.7±16.53)20.21±18.7 20.06±15.9 FPG(mmol/L) 5.29±0.42 5.13±0.48 4.97±0.57ⅠNS(μU/dl) 11.62±4.92 8.08±4.13 8.08±4.13脂聯素(mg/L) 1.43±0.593) 2.18±0.86 2.48±1.23 PSA(ng/ml) 7.34±7.77 6.51±6.57 5.30±5.34吸煙史(現在/過去/從未)6/16/10 7/13/12 5/14/12

表2 兩組血管活性物質頸總動脈IMT和肱動脈血管舒張功能比較(±s)

表2 兩組血管活性物質頸總動脈IMT和肱動脈血管舒張功能比較(±s)

與對照組比較:1)P＜0.05，2)P＜0.01

組別 n NO(μmol/L)ET-15(pg/ml)ⅠMT(mm)%FMD %NⅠD CAS組 32 103.7±29.92)63.7±20.8 0.94±0.091)4.36±2.801)8.47±4.17 PH組 32 94.76±26.81)68.4±19.4 0.89±0.13 4.461±2.89 8.61±4.86對照組 30 84.78±24.9 66.4±16.4 0.84±0.08 4.61±2.39 8.63±4.54

3 討論

前列腺癌是老年男性常見腫瘤，雄激素剝脫的去勢療法(ADT)包括:外科手術去勢，促性腺激素釋放激素促效劑(Gn-RH agonists)，雄激素受體拮抗劑，常用于治療局限和轉移性前列腺癌，是導致男性性腺功能減退的典型模型。最近資料顯示，性腺功能減退的男性具有較高的心血管疾病死亡率，不依賴于多種危險因素和若干環境條件〔3〕;鹿特丹研究〔4〕顯示低濃度內源性雄激素增加老年男性動脈粥樣硬化的危險性，因此推測雄激素去除對心血管的不利作用可能是潛在的原因。English等〔5〕研究發現，男性冠心病患者血清FT、生物有效性睪酮及游離睪酮指數顯著低于非冠心病男性患者;Dobrzycki等〔6〕研究顯示，冠心病患者血清TT、FT和E2水平均明顯低于非冠心病患者，冠心病患者血清T水平與冠狀動脈病變嚴重程度負相關，血清FF低的患者左心室射血分數低，推測睪酮可能參與動脈粥樣硬化的發生和發展。

關于睪酮與頸動脈ⅠMT關系的報道不完全一致，Hak等〔4〕根據主動脈鈣化積分判定AS程度，研究內源性激素與老年人AS關系，結果表明老年男性血清TT與動脈粥樣硬化顯著獨立負相關;Makinen等〔7〕研究顯示男性更年期人群頸動脈粥樣硬化程度增加;Fukui等〔8〕研究血清T水平和2型糖尿病男性頸動脈ⅠMT及PS關系發現，血清FT與頸動脈ⅠMT及PS均顯著負相關，經多元回歸分析發現，僅FT、SBP與頸動脈 ⅠMT獨立相關，FT、BMⅠ和SBP與PS獨立相關，而TT與頸動脈ⅠMT及PS無明顯相關。本研究顯示，老年前列腺癌去勢治療后與對照組比較頸動脈ⅠMT明顯增厚，且分別與FT、脂聯素負相關，與ET正相關，進一步證明睪酮水平降低可能直接參與動脈粥樣硬化的發生和發展，而生理水平的睪酮對男性心血管系統有保護作用。

血管內皮細胞受損是動脈粥樣硬化的啟動步驟，血管內皮細胞功能下降會引起正常的抗凝、抗細胞黏附、抗氧化功能降低從而引發一系列反應。研究表明睪酮水平降低與%FMD降低明顯相關，而與%NTG無相關性〔9〕;相反報道認為，在性功能減退男性和治療性睪酮水平低的男性中，%FMD顯著增強，而雄激素替代后血管反應降低〔10〕，多元線性回歸分析顯示，睪酮水平和%FMD在性腺功能減退范圍內明顯負相關，但在性腺功能正常范圍內未見明顯相關，LDL-C和老齡與%FMD明顯降低相關〔10〕;Ebenbichler等〔11〕觀察到，在使用高劑量促同化激素的男性運動員中%FMD顯著降低;相反Kang等〔12〕報道，男性冠心病患者12 w口服睪酮治療與安慰劑比較增加血流和硝酸酯類介導的肱動脈舒張，然而治療后治療組睪酮水平未增加到明顯水平;上述研究結論是不一致的，原因可能與所用睪酮的劑量不同以及疾病狀態有關。本研究顯示，去勢后%FMD與對照組比較顯著減低，%FMD分別與TT和FT正相關;而%NⅠD則未檢出明顯變化及相關性。此外，本研究顯示，去勢后反應血管內皮功能的指標NO水平增高，而ET-1水平未見明顯變化，與Kumanov等〔13〕男性性腺水平低下患者血漿ET-1水平增高的結論不一致;去勢組脂聯素水平較對照組明顯降低，且與TT和FT水平正相關，同時，脂聯素與ⅠMT正相關。睪酮可能通過對血管壁緊張性的直接影響或通過對血管活性物質的間接作用調節血管舒張功能，從而參與調節AS的發生和發展。

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12 Kang SM，Kim JY，Chung N，et al.Effect of oral administration of testosterone on brachial arterial vasoreactivity in men with coronary artery disease〔J〕.Am J Cardiol，2002;89(8):862-4.

13 Kumanov P，Janvier S，Colin A，et al.Ⅰncreased plasma endothelin levels in patients with male hypogonadism〔J〕.Andrologia，2002;34(1):29-33.