化學生物學教學探索與實踐

梁靜 王興涌 尹文萱

(中國礦業大學化工學院 江蘇徐州 221116)

20世紀后半葉，生物學取得了日新月異的進展，以基因重組技術為代表的一批新成果標志著生命科學研究進入了一個嶄新的時代。人們希望從分子水平了解生命現象的本質，從更新的高度去揭示生命的奧秘。化學是研究分子的學科，經歷了幾個世紀的發展，特別是高效分離分析技術的出現以及選擇性合成和手性合成的發展，人們已經具備研究復雜分子體系的能力[1]。將化學學科的理論和方法移植到生物學的研究中，可以更迅速地推動生物學的發展，化學學科同時也可得到新的發展契機。通過化學與生物學兩大學科的交叉融合，于20世紀90年代誕生了一門新的的學科——化學生物學。

1996年，哈佛大學率先成立化學與化學生物學系(Department of Chemistry and Chemical Biology)，同年Chemistry&Biology創刊，著名的Scripps 研究所也于次年成立化學生物學的專門研究機構。在我國，北京大學化學與分子工程學院和藥學院首先成立了化學生物學系，而后許多大學也都相繼成立了化學生物學研究所，并開設化學生物學專業來培養本科生、碩士生、博士生[2]。為了適應學科的發展，促進學生知識體系的更新，我院于2004版應用化學專業培養方案中增設了化學生物學課程，希望通過這樣一個窗口，開拓學生的視野，激發學生的興趣，鼓勵學生投入到這樣一個具有廣闊發展前景的學科。為此我們精選教學內容，提高教學藝術，盡可能將課程生動靈活地呈現于學生面前。

1 精選教學內容

化學生物學是一門新興的交叉學科，涉及的領域很廣泛。在最初出現的時期，化學生物學沒有明確的學科定義，盡管有機化學家、生物化學家、分子生物學家都在討論化學生物學，但對他們而言，化學生物學的含義是不同的。隨著學科的發展，化學生物學學科方向逐漸清晰。正如NatureChemicalBiology創刊號所言“Consistent with the diverse perspectives of its practitioners,‘chemical biology’ has many definitions. In our view, chemical biology focuses on understanding biological systems at the molecular level and using these mechanistic insights to expand chemistry and biology in new directions.” 作為此領域的帶頭人，Stuart L Schreiber教授[3]也指出“化學生物學是分子生物學的有力補充，分子生物學通過突變改變生物大分子如蛋白質、核酸的功能，而化學生物學則采用化學手段，如使用小分子或人工設計的分子作為配體直接改變生物分子的功能。”使用小分子活性物質直接作為配體，調控生物大分子的功能應是化學生物學學科的核心內容，因此化學生物學應當包括小分子生物活性物質的制備、高通量篩選、活性分子(藥物)設計與研究、小分子與大分子的相互作用、調控機制或者干擾機制等，目的是為醫學服務，發展新藥物與新療法。

化學生物學涉獵廣泛。國外沒有統一的教科書，授課形式多采取講座的形式；國內也僅有馬林、古練權教授編寫的《化學生物學導論》一書。對于怎樣盡可能地將化學生物學的原本面貌和發展前沿呈現給學生，以及課堂教學究竟應講授哪些內容，我們的措施是緊扣學科內涵，同時結合學生的認知水平選擇教學內容。

我們經過認真的調研、討論，將教學內容分為6大塊：緒論、生物催化與生物轉化、相互作用與分子識別、生命過程的調控、組合化學、生物技術。在緒論中講授一些研究實例，然后從實例中總結出化學生物學所涉及的內容。比如化合物庫的建造要涉及組合化學以及高通量篩選的知識；小分子與靶標的相互作用涉及分子識別，而源于生物體系的分子識別現在也可用于其他方面，比如超分子化學中的分子器件，分子開關以及分子印跡技術等都得到了廣泛的應用；相互作用和分子識別介紹小分子與蛋白質、核酸、聚糖的相互作用，分子識別的物理基礎、化學基礎、立體因素等；小分子對大分子功能的調控還不可避免地涉及到很多生命過程中的化學機制，可重點介紹細胞信號轉導、細胞周期、細胞凋亡的化學調控。化學生物學源自生物有機化學[4]，因此在授課內容中包括了生物催化與生物轉化一章，在此章中向學生介紹了催化抗體的概念以及一些研究實例。在化學生物學的研究中不可避免地要用到各種生物分析技術，因此第6章為生物分析技術。本課程的教學重點是相互作用與分子識別、生命過程的調控、組合化學這3章。

學生初接觸本課，總有這樣的疑問：“化學生物學是不是生物化學的另一種叫法？”學完本課程之后，他們能明顯感覺到化學生物學與生物化學有很大的不同。化學生物學包含了很多化學和生物學的前沿知識，是兩門學科在更高層次上的交叉融合。

2 引導學生思考

看似復雜的生命現象實質上也遵循物理、化學的基本原理，扎實的理論基礎對于學生理解深奧的生命過程非常有幫助，所以對基本理論一定要講懂講透。在此基礎上還要善于引導學生，激發他們積極主動思考，將知識逐步深化。

例如，學生乍一聽到分子識別，都感到非常神秘，人與人之間的識別是依靠神經系統的記憶機制，那么小分子與大分子之間，大分子與大分子之間是怎樣實現這種“智能化”的過程呢?其實說穿了并不神秘，是依靠結合部位立體構型的鑲嵌互補和官能團間的相互作用。相互作用又分為強相互作用和弱相互作用，尤其是弱相互作用(包括靜電作用、氫鍵作用、疏水作用、螯合作用等)不但在維持生物大分子的高級結構及其功能活性中起著相當重要的作用，而且是分子識別的重要方式。在DNA中A與T、G與C形成固定搭配，就是生命體系中最重要的一種識別。

這樣通過一些具體的實例，學生已經將識別的機制認識得非常清楚了。如果到此為止，學生對分子識別的認識還只是停留在“面”上，不夠深入，教師應繼續引導學生思考。教師可進一步指出，分子識別導致了專一性結合，這種專一性結合還將引發某些功能，比如藥物分子和受體的結合，通過大分子的構象變化和中間復雜的介導環節，將藥物小分子的信息傳遞，引起細胞應答反應，調控細胞功能。相同的例子還有精卵融合、酶和底物的結合、抗體抗原的結合等，使學生認識到分子識別在生物體中所起的重要作用。然后引導學生思考：我們可以將分子識別應用于哪些方面呢?有的學生想到，如果這種專一性結合能夠轉換成光或電信號，可以做成傳感器，從眾多化合物中高選擇性地檢測出特定分子的存在及濃度；還有的學生想到可以實現選擇性的物質運輸。其實這些都是超分子體系很重要的應用，這樣教師在后面介紹超分子化學時就顯得順理成章，水到渠成。學生經過自己的思索，都能認識到分子識別是超分子功能的基礎。當講到為了實現分子識別，我們可以為特定分子“量身打造”在空間結構和結合點位上完全匹配的受體，這就是超分子化學中基于分子識別理論迅速發展起來的一個新的研究領域——分子印跡技術(MIT)，學生都有所觸動，化學家絕妙的設想對學生的思維方式產生了極大的影響。這樣在理論基礎上，知識層層拓展，學生得到的知識是立體多維、有血有肉的，給學生印象極為深刻。學生認識到將化學學科的基本原理和技術方法應用于生物學科可以極大地促進生物學科的發展，同樣將生物學的技術和方法應用于化學領域的影響也是不可估量的。

3 聯系生活實際

學生當中有不少體育迷，一些著名運動員的服藥事件令他們嘆息。因此，在生物分析技術一節里，我們特地選擇了與興奮劑及興奮劑的檢測有關的內容，講述了興奮劑的作用、危害和檢測技術。使學生認識到興奮劑的檢測既是維護體育運動的公平，也是保護運動員的健康所必需的。興奮劑檢測的難點和熱點是內源性激素如睪酮、雙氫睪酮、促紅細胞生成素、人體生長激素等的檢測，如何區分這些激素究竟是自身產生的還是通過服藥等手段獲得的? 一種方法可通過傳統的氣相色譜-同位素質譜聯用儀來檢測，依據是內源性激素和人工合成的激素盡管結構完全相同，但是13C豐度有差異，可以在同位素質譜上鑒別，同時結合氣相色譜的保留時間即可判定所發現的人工合成的內源性物質的確定歸屬；另外也可以通過抗體識別法(體內物質之間的變化規律)解決這個問題，例如促紅細胞生成素(EPO)的檢測，著眼于EPO的抗體，找到了3種體內物質可作為服用EPO激素后的靶標物，并發現這3種物質在體內的含量有其特定的變化規律，若它們的變化出現異常就說明有體外攝取。學生由此可看到用所學的知識可以解決生活中的難題，從而感受到了化學的魅力，增強了行業自豪感，堅定了學好專業的決心。

在相互作用與分子識別一章中講述抗原與抗體間的相互作用時，介紹了乙肝病毒的知識；在組合化學一章中介紹了DNA芯片技術；在生物技術一章中結合PCR技術講述了親子鑒定的知識。這些也能使學生感到理論知識是與科技、生活息息相關的，激發了學生學習的興趣。

4 多種教學模式

化學生物學這門課程涉及領域廣泛，要求學生有較好的化學基礎和生物學基礎，經常還會涉及一些醫學和藥學的內容，學生往往會有畏難情緒，這會使課堂效果大打折扣。為了增大學生的學習興趣以及課堂的主動參與意識，提高教學效果，我們采用了多種模式，如傳統教學與啟發式教學相結合，增加小案例，增加討論課，以達到傳授知識、培養能力、激發興趣、提高素質的目的。特別是討論課的形式，極大地提高了學生學習的主動性與積極性，考慮到內容涉獵的范圍以及趣味性，我們將討論課設在第4章(相互作用與分子識別)以及第6章(生物技術)中。學生自發組合成2人小組，根據自己的興趣，自由選擇題目，而后在教師的指導下查閱文獻，搜集資料，進行資料加工與處理，并做成ppt，一人負責匯報，一人負責回答教師和同學提出的問題。教師和其他小組的學生根據他們匯報的內容和回答問題的情況，綜合進行成績評定。在討論課上，教師既是課堂討論的參與者，又是課堂學習的引導者。教師努力營造一個積極探索的討論氛圍，引導學生思索報告中的新知識點，針對疑惑進行提問。討論課的形式一方面擴大了課堂的信息量，另一方面真正體現了學生的興趣所在，極大促進了學生的積極性，變被動學習為主動學習，在學習的同時還促進了學生的團隊合作精神。提問環節使討論課不只是流于形式，對學生對教師都是一個極大的挑戰，為了應付同學可能提出的各種問題，學生需要事先“備課”，搞懂很多知識點。即使這樣，仍會遇到概念模糊或是不能給出正確解釋的情況，這時就需要教師參與并給出正確的解說。因此，教師也需要事先精心準備。經過對幾屆學生的調查，學生都反映討論課是學到東西最多的課，不但鍛煉了檢索文獻和制作ppt的能力，而且還要對文獻整理加工，上臺講授，鍛煉了表達能力。

經過化學生物學課程的學習，許多學生不但認識到化學生物學是一門具有廣闊發展前景的學科，同時也對化學學科有了新的認識，化學學科是一門充滿魅力和生命力的學科，在和其他學科的交叉融合中，化學學科也在不斷地發展壯大。這樣的認識使學生堅定了立足專業、學好專業的信心。很多學生也對化學生物學產生了濃厚的興趣，希望能以此作為今后的發展方向。

[1] 吳厚銘.化學進展,2000,12(4):423

[2] 馬林.化學進展,2006,18(4):514

[3] Schreiber S L,Nicolaou K C.Chemistry&Biology,1997,4(1):1

[4]NatureChemicalBiology,2005,1(1):3