國(guó)產(chǎn)與進(jìn)口羥丙基甲基纖維素用于硝苯地平緩釋片時(shí)的比較

孔靈敏，秦少容

(太極集團(tuán)醫(yī)藥研究院，重慶 401147)

近年來(lái)，羥丙基甲基纖維素(HPMC)應(yīng)用廣泛，其進(jìn)口品價(jià)格大約是國(guó)產(chǎn)品的3倍，這與兩者在性能上存在的差異有關(guān)。筆者研究了國(guó)產(chǎn)HPMC和進(jìn)口HPMC用于硝苯地平緩釋片時(shí)的不同效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 儀器與試藥

TDP型單沖壓片機(jī)(北京國(guó)藥龍立科技有限公司)；UV－2501 PC型紫外可見(jiàn)分光光度計(jì)(日本島津)；RCZ－6B型智能溶出試驗(yàn)儀(上海黃海藥檢儀器廠)。國(guó)產(chǎn)HPMC(山東肥城瑞泰精細(xì)化工有限公司)；進(jìn)口HPMC(美國(guó)Dow公司)；硝苯地平(天津天安藥業(yè)有限公司)。

2 方法與結(jié)果

2.1 型號(hào)、外觀與理化性質(zhì)

國(guó)產(chǎn)HPMC型號(hào)為高黏度的HPMC75RT4000和HPMC75RT50，進(jìn)口HPMC型號(hào)為HPMCMethocel K4M。兩者外觀有差別，而且國(guó)產(chǎn)HPMC 75 RT 4000不能完全過(guò)60目篩，有絮狀物，進(jìn)口HPMC能完全過(guò)60目篩，原因可能是兩者在生產(chǎn)工藝上有差別。

2.2 水分的影響

親水凝膠骨架片遇水時(shí)表面水化形成凝膠層，是控制藥物釋放的首要條件[1]。國(guó)產(chǎn)高黏度HPMC和進(jìn)口HPMC用于緩釋制劑時(shí)，吸水后均會(huì)形成凝膠，能降低藥物釋放速率，但緩釋性能有差別。國(guó)產(chǎn)HPMC形成制劑后，烘至盡量干時(shí)與含有一定水分時(shí)差別非常大，藥物釋放變得快很多；進(jìn)口HPMC也會(huì)變快，但幅度沒(méi)有那么大。從外觀上看，這是由絮狀物導(dǎo)致的，絮狀物要在物料中混勻較難，故要得到穩(wěn)定的釋放曲線，首先要解決絮狀物問(wèn)題。從藥物硝苯地平緩釋片來(lái)看，用國(guó)產(chǎn)高黏度HPMC作緩釋材料，初始的釋放速率較慢，但室溫下放置半年后，其釋放速率變快。筆者曾嘗試通過(guò)控制含水量和HPMC比例來(lái)獲得穩(wěn)定的釋放曲線，但發(fā)現(xiàn)保持水分是有難度的。

2.3 緩釋效果

用一定量進(jìn)口HPMCMethocel K4M制備，顆粒含水量為3.9%時(shí)，緩釋效果很明顯；國(guó)產(chǎn)HPMC 75 RT 4000在用量相同、顆粒含水量為4.9%時(shí)，緩釋效果尚可。將兩種顆粒在60～65℃下烘3～4 h后再壓片檢測(cè)釋放度，進(jìn)口HPMC 4000仍有緩釋作用，雖釋放變快，但幅度不大；國(guó)產(chǎn)HPMC 75 RT 4000緩釋作用差了很多，無(wú)法按照硝苯地平緩釋片的國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)釋放藥物，再加大HPMC 75 RT 4000的量，烘干后壓片，其緩釋效果仍不及進(jìn)口的好。故從性價(jià)比來(lái)看，國(guó)產(chǎn)HPMC 75 RT 4000尚無(wú)優(yōu)勢(shì)，存在制劑不穩(wěn)定的風(fēng)險(xiǎn)。研究結(jié)果見(jiàn)表1。

表1 國(guó)產(chǎn)HPMC和進(jìn)口HPMC緩釋效果比較

改變國(guó)產(chǎn)HPMC 4000使用比例并重復(fù)試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)其規(guī)律不易把握，表現(xiàn)在硝苯地平緩釋片的釋放度曲線總是不穩(wěn)定。

3 討論

使用國(guó)產(chǎn)高黏度HPMC 75 RT 4000，雖然制劑可保留一定水分，有緩釋作用，但這種作用非常不穩(wěn)定，因?yàn)樗謺?huì)隨環(huán)境的變化而變化，當(dāng)制劑烘至水分盡量低時(shí)，國(guó)產(chǎn)高黏度HPMC的緩釋作用就大大減弱，這與生產(chǎn)工藝及質(zhì)量控制有關(guān)。親水基團(tuán)羥基丙氧基的含量是決定HPMC水化速率的主要因素，故不同型號(hào)的進(jìn)口HPMC具有不同的水化速率[1]，如MethocelK＞MethocelE＞Methocel F。這也是Methocel K及Methocel E在骨架制劑中應(yīng)用較多的原因。孫國(guó)慶等[2]用國(guó)產(chǎn)RT系列HPMC(山東肥城瑞泰精細(xì)化工有限公司生產(chǎn)，相當(dāng)于Methocel E)制成格列吡嗪緩釋片，認(rèn)為由于表面水化速率不夠快，不能對(duì)片芯提供有效的保護(hù)，格列吡嗪很快釋放完畢。這與本試驗(yàn)結(jié)果一致。也有人認(rèn)為，用HPMCRT 4000制成的骨架片對(duì)水溶性鹽酸普萘洛爾的緩釋效果與Methocel K4M相近[3]。雖然將國(guó)產(chǎn)HPMC 75 RT 4000和HPMC 75 RT 50按一定比例組合也可能有緩釋效果，但從國(guó)產(chǎn)高黏度HPMC 75 RT 4000的緩釋試驗(yàn)看，用其制成的緩釋制劑的釋放均勻性和穩(wěn)定性不如進(jìn)口的好，技術(shù)風(fēng)險(xiǎn)大，性價(jià)比也不高。

目前用國(guó)產(chǎn)高黏度HPMC作為薄膜衣材料在胃溶型包衣上的應(yīng)用非常成功，但用于制備緩釋制劑尚不可行，不能得到穩(wěn)定的緩釋制劑。要將國(guó)產(chǎn)高黏度HPMC 4000用于緩釋制劑，還須對(duì)其合成工藝作進(jìn)一步的研究，以突破現(xiàn)有技術(shù)上的缺陷。

[1]蘇 杰，張鈞壽，吳葆金.親水凝膠在藥物制劑中的應(yīng)用[J].藥學(xué)進(jìn)展，1999，23(3)：146.

[2]孫國(guó)慶，徐 堅(jiān)，陳 琦，等.格列吡嗪緩釋片的制備及其釋藥特性的研究[J].中國(guó)藥科大學(xué)學(xué)報(bào)，1996，27(11)：661－664.

[3]陳 挺，陳子晟，包泳初，等.國(guó)產(chǎn)HPMC作為鹽酸普萘洛爾緩釋骨架片基質(zhì)的研究[J].中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志，1998，29(1)：10－16.