糖尿病血糖波動及其監測與控制

柳 丹，肖 虎 邢媛媛，王景梅（長江大學臨床醫學院荊州市第一人民醫院內分泌科，湖北荊州434000）

隨著人們生活水平的提高和生活方式的改變，社會人口老齡化的加劇，環境污染的加重，糖尿病的發病人數逐年升高。據WHO統計結果顯示：1998年世界糖尿病患者為1.48億，2008年全球糖尿病患者則多達2億，預計2025將達到3億。目前我國的糖尿病患者約有3000～4000萬，糖尿病已成為我國非傳染性慢性疾病譜中的第三大疾病 （心血管疾病、腫瘤、糖尿病），嚴重威脅國民的健康，給社會和家庭帶來沉重的經濟負擔。由此，糖尿病的合理治療成為人們關注的焦點，而血糖控制則是治療的基石。近年來，隨著糖尿病方面研究的進展和深入，血糖波動越來越受到糖尿病工作者的重視和關注，諸多的證據[1-3]表明，同HbAlc和遺傳因素一樣，血糖波動與糖尿病并發癥顯著相關。血糖波動是糖尿病并發癥的重要獨立危險因素。控制血糖波動已經成為目前糖尿病治療面臨的主要問題之一。

1 糖尿病并發癥的發病機制：血糖波動在其中所扮演的角色

高發生率的特異性微血管病變和大中動脈粥樣硬化是糖尿病患者的重要特征，80%以上的糖尿病患者死于心腦血管病變。而正如早前研究[4]所顯示的那樣，糖尿病特異性微血管病變和大中血管病變大部分或者部分是由于糖代謝紊亂所致。我們將糖代謝紊亂概括為兩個方面：慢性持續性的高血糖和由峰到谷的急性血糖波動。Brownlee從分子、細胞水平深入的研究了糖尿病并發癥的發病機制后提出：糖尿病人的糖代謝紊亂導致細胞線粒體電子傳遞鏈中過氧化物過度產生，從而激活了氧化應激反應[5-6]，在這種激活過程中的依次級聯引發了許多的有害代謝事件。如：多元醇代謝通量增加，高級糖化終產物（AGE）生成增多，蛋白激酶C （PKC）和神經因子κB（NF-κB）激活，氨基己糖代謝通量增大，血管炎癥，血管內皮功能障礙，凝血異常等，臨床最終出現高血壓、血管栓塞、糖尿病微血管病變、動脈粥樣硬化等諸多并發癥。現已確定，高血糖無論是空腹血糖還是餐后血糖高都會明顯加重和促進糖化作用（glycation）和氧化應激 （oxidative stress）。所有關于糖尿病的研究都明確顯示：AlC水平和平均血糖水平之間存在強烈的正相關關系[7-8]。這種關系論證充分，且被ADA最近發布的糖尿病診療指南[9]所引用。首先，A1C被認為可作為反映整體血糖曝露水平和直接后果—過度糖化的可靠指標[10-11]。其次，A1C是空腹和餐后血糖代謝紊亂的綜合體現。因此，我們不難理解空腹高血糖、餐后高血糖、高A1C是導致糖尿病并發癥的主要因素這一論斷。UKPDS研究[12]顯示：A1C和空腹血糖水平下降的同時，所有糖尿病相關性病變，特別是微血管病變的風險會有明顯的下降。Stratton等[2]研究顯示：A1C水平每下降1%，心肌梗死和微血管病變的風險分別減小14%和37%。然而，除了空腹和餐后高血糖以外，糖尿病糖代謝紊亂還有另一個重要的組成成分：由峰到谷的急性血糖波動。那么，血糖波動在誘導糖尿病并發癥的過程中扮演了何種角色？

許多標記物被用來研究糖尿病人的氧化應激反應和抗氧化狀態[13]。測定尿液中的異前列烷異構體 （例如8-iso-PGF2α）是一種現今應用較廣泛的方法。異前列烷全部由花生四烯酸氧化而成[14]，這種脂肪酸廣泛分布于細胞膜，所以尿異前列烷的測定最大可能的完美反映了整個機體的氧化應激反應。

在最近的研究當中，Monnier等[15-16]發現尿中8-iso-PGF2α排出率與血糖波動強度 （以平均血糖偏移幅度—MAGE評估）呈高度正相關關系。他們通過持續血糖監控系統得到患者的48h血糖數據。通過計算相鄰峰-谷值差的算術平均值獲得MAGE。他們發現：急性血糖波動對氧化應激反應的觸發作用要比持續高血糖狀態更明顯。

總而言之，糖代謝紊亂導致了糖尿病的并發癥的發生。慢性持續性的高血糖激活了糖化過程 （glycation），這一點可以通過檢測A1C水平得到確認。同時，空腹及餐后高血糖、急性血糖波動激活了氧化應激反應。圖1[17]很好的體現了這個結論。

圖1 糖尿病并發癥的發病機制：糖代謝紊亂

2 血糖波動的監測

2.1 血糖波動的監測工具

常見的血糖監測工具有動態血糖監測系統 （CGMS）和自我血糖監測 （SMBG）。其中動態血糖監測系統 （CGMS）是當前國際糖尿病工作者所提倡的糖尿病 “雙C療法”的重要組成部分。與我國臨床上應用廣泛的7點 （三餐前后及睡前血糖）、8點 （三餐前后、睡前血糖、3pm）血糖監測模式相比，毫無疑問，動態血糖監測系統 （CGMS）所能監測到的數據更多，能夠更全面的反應患者的全天候的血糖變化。而且可以通過血糖數據管理軟件對數據進行下載，管理和分析。然而，動態血糖監測系統（CGMS）較為昂貴，其廣泛應用需要一定的經濟基礎支持，從而限制了其在經濟不發達地區和國家的應用。在這些地區，應用廣泛的還是7點、8點血糖監測模式。

2.2 評估血糖波動的指標

總的來說，可以評估血糖波動的的指標很多。例如：平均血糖標準差 （SDBG）、平均血糖偏移幅度 （MAGE）、最大血糖波動幅度 （LAGE）、M值、空腹血糖變異系數 （CV-FPG）、平均進餐波動指數 （MIME）等等。但在臨床及科研工作中應用普遍，也是應用價值最高的兩個指標是：平均血糖標準差 （SDBG）和平均血糖偏移幅度 （MAGE，通過計算相鄰峰-谷值差的算術平均值獲得，要求入選的血糖波動大于一個標準差）。值得一提的是，受經濟條件和醫療水平等諸多因素的影響，動態血糖監測系統 （CGMS）的廣泛應用受到較大的限制，國內臨床血糖監測通常采用7點模式 （三餐前，三餐后2h，睡前）或者8點模式 （三餐前，三餐后2h，睡前，3pm）。特殊情況下，會適當加大血糖監測密度，但和CGMS比較，血糖數據仍然很少。這就導致這種模式下計算出來SDBG有很大的偶然性，對于患者整體血糖波動情況的代表性不強。因為我們可能不能完全選到主要的血糖波動，而是主要波動和次要波動的混合體。從而鈍化了主要的血糖波動的貢獻，我們有足夠的理由相信：3個餐前和4個餐后血糖值組成的七點數據不能完美的分別與血糖峰、谷相匹配。而通過動態血糖監測系統 （CGMS）持續監測血糖得出的平均血糖偏移幅度 （MAGE）這個指標則更具有合理性。下面的這個例子將很好的解釋MAGE較之SDBG評估血糖變異性的優越性。

兩個2型糖尿病患者，具有相似的A1C和SDBG，假設其中一個患者每天有眾多小的血糖波動和一兩個大的波動，另外一個患者則表現出一天24h都是中等的波動。盡管兩個患者圍繞平均血糖值的SD非常相似，但是兩者的MAGE值差別極大。因此，采用SDBG作為評估血糖波動的指標的可靠性有待商榷。盡管MAGE的計算有賴于持續的血糖監測，但這個指標仍然是所有前瞻性、干預性試驗中評估血糖波動的金指標[18]。

2.3 血糖波動監測的標準

Hirsh等[19]認為：血糖波動的控制，SDBG×3＜MBG （平均血糖）是理想水平。但糖尿病人，尤其是1型糖尿病人，較難達到這個標準。故其認為合適的目標是SDBG×2＜MBG。在計算SDBG和應用以上標準時必須注意血糖數據不能太少，在血糖平均值過高或者過低的情況下，以上標準不能適用。Louis等[17]采用MAGE （平均血糖偏移幅度）作為評判指標，認為血糖波動控制在 MAGE＜40mg／dl是合適的。然而，到目前為止，糖尿病血糖波動仍然缺少一個統一的標準。

3 血糖波動的控制

血糖波動能否控制是一個備受爭議的話題，但總的來看答案是肯定的。從血糖波動的發病機制來分析，我們發現導致血糖波動的因素很多：①口服藥物及胰島素的應用，包括劑量、注射方式、儲存、臨床醫師的個人醫學素養等。②飲食。熱量、食物組成、飲食控制的嚴格性等。③運動，包括有計劃的和無計劃性的運動，運動強度、時間等。④血糖監測：監測頻率及 “不尋常”結果。⑤其他：生活、工作、疾病、激素水平等。以上眾多的因素中的任何一個都可能導致血糖波動，然而其中的許多因素要想避免或者控制十分困難。基于這一點來說，嚴格控制血糖波動十分困難。Teruk等[20]研究醫師因素（主要是治療方法的制定和實施）對血糖波動的影響，發現醫師因素的貢獻度僅占2%，而患者本身的行為因素對血糖變異負主要責任，其貢獻度為98%。總的來說，現今關于急性血糖波動的控制的報道極少，因此，血糖波動是否能夠有效的被減小和控制在合適的范圍內難以得到有效的評估。

血糖波動作為糖尿病患者糖代謝紊亂的重要組成部分，對糖尿病并發癥，特別是心血管方面的并發癥的發生貢獻巨大。在危重患者人群當中，平均血糖偏移幅度與死亡率成正相關，其對死亡率的預測價值高于平均血糖值。因此，控制血糖波動是糖尿病工作者面臨的重要問題之一。通常，我們采用動態血糖監測系統 （CGMS）或血糖儀自我血糖檢測 （SMBG）模式來監測血糖，選用血糖標準差 （SDBG）或平均血糖偏移幅度 （MAGE）來作為衡量血糖波動情況的指標。盡管MAGE的測定需要應用動態血糖監測系統 （CGMS）進行連續的血糖監測，但我們仍然認為這個指標是所有前瞻性，干預性試驗中評估血糖波動的金指標。因此推薦在這些實驗中廣泛應用持續血糖監控裝置。對于糖尿病患者血糖波動的控制的策略和目標，目前為止，關于這方面的報道很少，尚缺乏統一的定論。目前的研究顯示：醫師因素對血糖變異的影響很小，而患者本身的行為因素對血糖變異負主要責任，基于以上的原因，作者認為加強糖尿病防治相關知識的宣教，提高患者的依從性，從而減小患者個人因素對血糖波動的影響是控制血糖波動的關鍵。Louis等[17]采用MAGE（平均血糖偏移幅度）作為血糖波動的評判指標，認為血糖波動控制在MAGE＜40mg／dl是合適的。但是血糖波動的控制標準仍有待進一步研究和探討。

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