5－氰基苯酞的合成新法

付 濤，代 亞，胡康康，王賢廣，李寬偉

（浙江海森藥業有限公司，浙江 金華 322104）

西酞普蘭[1]具有不良反應少、相對選擇性高、低毒等特點，已成為抗抑郁的首選藥物。有關西酞普蘭的合成路線，國內外報道很多[2]，多數以5－氰基苯酞為起始原料進行合成。5－氰基苯酞化學名為1，3－二氫－1－氧－5－異苯并呋喃腈，我公司原工藝以5－羧基苯酞為原料制備5－氰基苯酞。由于溶劑毒性大、回收率低、成本高、環境污染嚴重，我廠對原工藝進行了改進，去除了一些有毒有害的有機原料，減少了對環境的污染，同時降低了成本。現報道如下。

1 儀器與試劑

X－4型顯微熔點測定儀（溫度計未經校正）；85－1型磁力攪拌器；旋轉蒸發儀（上海亞榮）。5－甲酰基苯酞（99％，自制）；鹽酸羥胺，工業甲酸（98％）。

2 方法與結果

2.1 5－甲酰基苯酞的合成

取5－甲酰基苯酞（16.2 g，0.1mol）溶于150mL甲酸中，加入鹽酸羥胺（8.3 g，0.12mol），回流反應40min。減壓濃縮甲酸，加入900mL乙酸乙酯及700 mL水，低溫下用30％氫氧化鈉調pH為8～8.5，攪拌30min，靜置分層，用700mL飽和鹽水洗滌乙酸乙酯層，乙酸乙酯層加無水硫酸鈉干燥過夜。次日濾掉硫酸鈉，減壓濃縮乙酸乙酯，0～5℃下析晶得5－氰基苯酞13.2 g，收率83％，熔點（mp）為202～204℃，含量為99％。

2.2 反應收率影響因素

2.2.1 投料量

5－甲酰基苯酞與鹽酸羥胺摩爾比在1∶1時，反應不完全，5－甲酰基苯酞∶鹽酸羥胺（摩爾比）為1∶1，1∶1.1，1∶1.2，1∶1.3時，收率分別為75.3％、78.6％、83.0％、82.7％時，收率低；摩爾比為1∶1.2時，反應的收率最高；繼續增大鹽酸羥胺的用量，對反應收率幾乎無影響，考慮到生產的經濟性，選擇摩爾比為1∶1.2進行生產。

2.2.2 甲酸用量

反應中，甲酸既作溶劑又作反應物，溶劑過少，反應收率低，但甲酸量過多，反應濃度變低也會使收率降低。結果甲酸用量為130，140，150，160，170 mL時，收率分別為 75.6％，77.3％，83.0％，82.1％，81.8％。

2.2.3 反應時間

反應時間為20，30，40，50，60 min時，收率分別為68.5％，79.2％，83.0％，81.9％，80.2％。可見，反應時間短，反應不完全；但時間過長，會使氰基水解，從而降低收率。

2.3 原工藝和新工藝比較

原工藝用5－羧基苯酞為原料，在氯化亞砜、環丁砜及硫酰胺等強腐蝕、毒性大的溶劑中反應，勞動強度大、三廢污染嚴重，極不安全。根據相關文獻報道[3－7]，筆者設計了以5－甲酰基苯酞為起始原料合成5－氰基苯酞的新工藝，用甲酸作溶劑，工藝簡單、產品收率高、毒性小、操作方便。詳見圖1和圖2。

圖1 原工藝合成路線

圖2 新工藝合成路線

3 討論

新工藝的收率高于原工藝，但成本大幅降低、安全性更高，是一條很有前途的合成路線。

[1]江一帆.世界最新藥物手冊[M].北京：中國醫藥科技出版社，1994：330.

[2]余紅霞，郭 峰.西酞普蘭合成路線圖解[J].中國醫藥工業雜志，2003，34（10）：67.

[3]Olah GA，Klumi T.Improved One－step conversion of aldehydes into nitriles withhydroxylamine in formic acid solution[J].Synthesis，1979，（2）：112－113.

[4]Petersenh.Method for the preparation of citalopram[P].WO：9930548， 1999－06－24.

[5]Dallasta L，Casazza U，Petersenh.Method for the p rep a ration of citalopram[P].WO：0023431，2000－04－27.

[6]H.彼得森，R.丹塞爾.制備西酞普蘭得方法 [P].CN：1441795， 2003－09－10.

[7]H.彼得森，H.阿馬蒂安，R.丹瑟.制備西酞普蘭的方法[P].CN：1339436，2002－3－13.