貝諾酯分散片的制備及質(zhì)量控制

張 華，許玉華，王曉娜，程鎖明，吳淑霞

（石河子大學(xué)藥學(xué)院，新疆 克拉瑪依 832002）

貝諾酯為對(duì)乙酰氨基酚和阿司匹林的酯化產(chǎn)物，是新型抗炎、解熱鎮(zhèn)痛藥物，主要用于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、急慢性風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、風(fēng)濕痛、感冒發(fā)燒、頭痛、神經(jīng)痛、手術(shù)后疼痛等[1]。由于貝諾酯在水中的溶解性差，其普通制劑在水中溶解性也差，起效慢，生物利用度低，因此提高貝諾酯溶出度是亟待解決的問題。分散片吸收快，生物利用度高，不良反應(yīng)小，服用方便，尤其適合于老、幼和吞服固體困難的患者。因此考慮將貝諾酯制成分散片，使其在水中迅速崩解形成均勻的混懸液，較快地發(fā)揮療效。筆者采用微晶纖維素、羧甲淀粉鈉、淀粉等輔料粉末直接壓片法制備貝諾酯分散片，以溶出度為指標(biāo)，通過正交設(shè)計(jì)試驗(yàn)，對(duì)其處方進(jìn)行篩選，并對(duì)優(yōu)化處方的溶出度等質(zhì)量指標(biāo)進(jìn)行考察。

1 儀器與試藥

ZRS－8G型智能溶出儀（天津市天大天發(fā)科技有限公司）；Sartorius BP211D型電子天平（北京賽多利斯天平有限公司）；旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī)，紫外分光光度計(jì)，片劑四用測(cè)定儀。貝諾酯（藥用標(biāo)準(zhǔn)）；微晶纖維素（MCC，批號(hào)為20081120），羧甲淀粉鈉（CMS－Na，淮南山河藥業(yè)有限公司，批號(hào)為20070928），均為淮南山河藥業(yè)有限公司產(chǎn)品；羥丙基甲基纖維素（HPMC，湖北展望藥業(yè)有限公司，批號(hào)為20030609）；低取代羥丙基甲基纖維素（L－HPC）、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、蔗糖、淀粉、硬脂酸鎂和十二烷基硫酸鈉均為藥用規(guī)格，水為自制雙蒸水。

2 方法與結(jié)果

2.1 制備方法

按處方量稱取藥物和輔料，分別過100目篩。將貝諾酯與輔料按篩分法混合均勻，再加入處方量的硬脂酸鎂，混合均勻，在調(diào)整好充填量和壓力的壓片機(jī)上壓片，每片藥片重約0.5 g。

2.2 輔料篩選

分散片的崩解度直接影響到藥物的質(zhì)量，根據(jù)預(yù)試驗(yàn)結(jié)果發(fā)現(xiàn)，影響片劑崩解的輔料主要有填充劑、崩解劑和黏合劑。根據(jù)各輔料的參考用量確定輔料的用量[2－4]，使貝諾酯與輔料的比例恒定，混勻，壓片，以崩解時(shí)間為指標(biāo)進(jìn)行考察。結(jié)果見表1。最終選用微晶纖維素、羧甲淀粉鈉、淀粉為處方輔料。

表1 輔料篩選試驗(yàn)結(jié)果

表2 因素水平表

2.3 處方優(yōu)化試驗(yàn)設(shè)計(jì)與結(jié)果

通過篩選，本試驗(yàn)中所有選出的輔料經(jīng)直接壓片后，崩解時(shí)間均在2.5 min以內(nèi)，為使制劑有更好的生物利用度，在輔料用量優(yōu)化中將以溶出度為指標(biāo)進(jìn)行優(yōu)化。本試驗(yàn)以因素A（微晶纖維素）、因素B（羧甲淀粉鈉），因素C（淀粉）進(jìn)行L9（34）正交設(shè)計(jì)試驗(yàn)，以5min內(nèi)溶出度為考察指標(biāo)進(jìn)行處方篩選。因素水平表見表2，正交試驗(yàn)結(jié)果及方差分析見表3和表4。可見，對(duì)貝諾酯分散片在5min時(shí)溶出度的影響大小順序?yàn)橐蛩谹、因素B、因素C。因此，選擇A3B1C1為最佳處方。

2.4 質(zhì)量檢查

2.4.1 片重差異檢查

按上述優(yōu)化后處方制備3批樣品，根據(jù)2005年版《中國藥典（二部）》附錄ⅠA方法檢查片重差異。結(jié)果均符合規(guī)定。

2.4.2 分散均勻性測(cè)定

按上述優(yōu)化后處方制備3批樣品，根據(jù)2005年版《中國藥典（二部）》附錄ⅠA方法考察樣品分散均勻性。結(jié)果分散片在2.5min內(nèi)全部崩解，并全部通過2號(hào)篩。

2.4.3 溶出度測(cè)定

按上述優(yōu)化后處方制備3批樣品，采用2005年版《中國藥典（二部）》附錄ⅩC溶出度測(cè)定法第二法進(jìn)行試驗(yàn)。以1％十二烷基硫酸鈉溶液1 000mL為溶出介質(zhì)，轉(zhuǎn)速75 r/min，溶出介質(zhì)溫度保持在（37±0.5）℃，于5，10，15，20，25，30min時(shí)分別取樣10mL同時(shí)補(bǔ)充1％十二烷基硫酸鈉溶出介質(zhì)10mL，取出的樣品經(jīng)0.45μm微孔濾膜過濾。精密量取濾液2mL，置100mL容量瓶中，定容，以1％十二烷基硫酸鈉溶液2mL稀釋相同倍數(shù)作空白，在240 nm波長處分別測(cè)定吸光度值，并計(jì)算溶出度[5]。結(jié)果見圖1。

表3 L9（34）正交試驗(yàn)結(jié)果

表4 方差分析結(jié)果

圖1 3批貝諾酯分散片的溶出度

3 討論

本試驗(yàn)選用粉末直接壓片法，無需制顆粒，縮短了制備工藝過程，利于自動(dòng)化連續(xù)生產(chǎn)，更利于藥物的溶出，提高藥效。以崩解時(shí)間為指標(biāo)篩選輔料，解決了粉末的流動(dòng)性和可壓性問題。微晶纖維素具有海綿狀的多孔管狀結(jié)構(gòu)，受壓時(shí)其多孔結(jié)構(gòu)由雜亂無章變成線性排列，遇水后水分子能進(jìn)入片劑內(nèi)部，破壞微晶之間的氫鍵，促進(jìn)片劑崩解[4]。微晶纖維素既起到填充的作用，同時(shí)兼具崩解劑的作用。羧甲淀粉鈉吸水膨脹作用非常顯著，吸水膨脹率為原體積的300倍，是一種性能優(yōu)良的崩解劑[5]。二者合用，分散片崩解溶出效果更顯著。在篩選輔料時(shí)，以崩解時(shí)間為指標(biāo)，確保輔料的流動(dòng)性與可壓性，篩選后的輔料崩解時(shí)間都在2.5min以內(nèi)。為使制劑有更好的生物利用度，在優(yōu)化處方輔料的用量時(shí)選用5min內(nèi)溶出度為指標(biāo)更為合理。主藥及輔料過篩前應(yīng)先進(jìn)行低溫干燥，增加粉末的流動(dòng)性，使壓出的藥片片重差異小。試驗(yàn)結(jié)果顯示，貝諾酯分散片崩解迅速、溶出度高、制備工藝簡(jiǎn)單，適合工業(yè)化生產(chǎn)，具有良好的應(yīng)用前景。

[1]鄭 虎，尤啟冬，孫鐵民，等.藥物化學(xué)[M].第6版.北京：人民衛(wèi)生出版社，1979：198－204.

[2]程 寧，于海春，朱 穎.貝諾酯片劑處方的優(yōu)化[J].中國藥業(yè)，2008，17（4）：44－45.

[3]陳代勇，臧志和，楊萬青，等.貝諾酯緩釋骨架片釋藥速率影響因素試驗(yàn)研究第[J].第三軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報(bào)，2004，26（14）：1 269－1 271.

[5]崔福德，呂萬良，陸 彬，等.藥劑學(xué)[M].第6版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2007：126－131.