貝諾酯分散片的制備及質量控制

張 華，許玉華，王曉娜，程鎖明，吳淑霞

（石河子大學藥學院，新疆 克拉瑪依 832002）

貝諾酯為對乙酰氨基酚和阿司匹林的酯化產物，是新型抗炎、解熱鎮痛藥物，主要用于類風濕性關節炎、急慢性風濕性關節炎、風濕痛、感冒發燒、頭痛、神經痛、手術后疼痛等[1]。由于貝諾酯在水中的溶解性差，其普通制劑在水中溶解性也差，起效慢，生物利用度低，因此提高貝諾酯溶出度是亟待解決的問題。分散片吸收快，生物利用度高，不良反應小，服用方便，尤其適合于老、幼和吞服固體困難的患者。因此考慮將貝諾酯制成分散片，使其在水中迅速崩解形成均勻的混懸液，較快地發揮療效。筆者采用微晶纖維素、羧甲淀粉鈉、淀粉等輔料粉末直接壓片法制備貝諾酯分散片，以溶出度為指標，通過正交設計試驗，對其處方進行篩選，并對優化處方的溶出度等質量指標進行考察。

1 儀器與試藥

ZRS－8G型智能溶出儀（天津市天大天發科技有限公司）；Sartorius BP211D型電子天平（北京賽多利斯天平有限公司）；旋轉式壓片機，紫外分光光度計，片劑四用測定儀。貝諾酯（藥用標準）；微晶纖維素（MCC，批號為20081120），羧甲淀粉鈉（CMS－Na，淮南山河藥業有限公司，批號為20070928），均為淮南山河藥業有限公司產品；羥丙基甲基纖維素（HPMC，湖北展望藥業有限公司，批號為20030609）；低取代羥丙基甲基纖維素（L－HPC）、交聯羧甲基纖維素鈉、蔗糖、淀粉、硬脂酸鎂和十二烷基硫酸鈉均為藥用規格，水為自制雙蒸水。

2 方法與結果

2.1 制備方法

按處方量稱取藥物和輔料，分別過100目篩。將貝諾酯與輔料按篩分法混合均勻，再加入處方量的硬脂酸鎂，混合均勻，在調整好充填量和壓力的壓片機上壓片，每片藥片重約0.5 g。

2.2 輔料篩選

分散片的崩解度直接影響到藥物的質量，根據預試驗結果發現，影響片劑崩解的輔料主要有填充劑、崩解劑和黏合劑。根據各輔料的參考用量確定輔料的用量[2－4]，使貝諾酯與輔料的比例恒定，混勻，壓片，以崩解時間為指標進行考察。結果見表1。最終選用微晶纖維素、羧甲淀粉鈉、淀粉為處方輔料。

表1 輔料篩選試驗結果

表2 因素水平表

2.3 處方優化試驗設計與結果

通過篩選，本試驗中所有選出的輔料經直接壓片后，崩解時間均在2.5 min以內，為使制劑有更好的生物利用度，在輔料用量優化中將以溶出度為指標進行優化。本試驗以因素A（微晶纖維素）、因素B（羧甲淀粉鈉），因素C（淀粉）進行L9（34）正交設計試驗，以5min內溶出度為考察指標進行處方篩選。因素水平表見表2，正交試驗結果及方差分析見表3和表4。可見，對貝諾酯分散片在5min時溶出度的影響大小順序為因素A、因素B、因素C。因此，選擇A3B1C1為最佳處方。

2.4 質量檢查

2.4.1 片重差異檢查

按上述優化后處方制備3批樣品，根據2005年版《中國藥典（二部）》附錄ⅠA方法檢查片重差異。結果均符合規定。

2.4.2 分散均勻性測定

按上述優化后處方制備3批樣品，根據2005年版《中國藥典（二部）》附錄ⅠA方法考察樣品分散均勻性。結果分散片在2.5min內全部崩解，并全部通過2號篩。

2.4.3 溶出度測定

按上述優化后處方制備3批樣品，采用2005年版《中國藥典（二部）》附錄ⅩC溶出度測定法第二法進行試驗。以1％十二烷基硫酸鈉溶液1 000mL為溶出介質，轉速75 r/min，溶出介質溫度保持在（37±0.5）℃，于5，10，15，20，25，30min時分別取樣10mL同時補充1％十二烷基硫酸鈉溶出介質10mL，取出的樣品經0.45μm微孔濾膜過濾。精密量取濾液2mL，置100mL容量瓶中，定容，以1％十二烷基硫酸鈉溶液2mL稀釋相同倍數作空白，在240 nm波長處分別測定吸光度值，并計算溶出度[5]。結果見圖1。

表3 L9（34）正交試驗結果

表4 方差分析結果

圖1 3批貝諾酯分散片的溶出度

3 討論

本試驗選用粉末直接壓片法，無需制顆粒，縮短了制備工藝過程，利于自動化連續生產，更利于藥物的溶出，提高藥效。以崩解時間為指標篩選輔料，解決了粉末的流動性和可壓性問題。微晶纖維素具有海綿狀的多孔管狀結構，受壓時其多孔結構由雜亂無章變成線性排列，遇水后水分子能進入片劑內部，破壞微晶之間的氫鍵，促進片劑崩解[4]。微晶纖維素既起到填充的作用，同時兼具崩解劑的作用。羧甲淀粉鈉吸水膨脹作用非常顯著，吸水膨脹率為原體積的300倍，是一種性能優良的崩解劑[5]。二者合用，分散片崩解溶出效果更顯著。在篩選輔料時，以崩解時間為指標，確保輔料的流動性與可壓性，篩選后的輔料崩解時間都在2.5min以內。為使制劑有更好的生物利用度，在優化處方輔料的用量時選用5min內溶出度為指標更為合理。主藥及輔料過篩前應先進行低溫干燥，增加粉末的流動性，使壓出的藥片片重差異小。試驗結果顯示，貝諾酯分散片崩解迅速、溶出度高、制備工藝簡單，適合工業化生產，具有良好的應用前景。

[1]鄭 虎，尤啟冬，孫鐵民，等.藥物化學[M].第6版.北京：人民衛生出版社，1979：198－204.

[2]程 寧，于海春，朱 穎.貝諾酯片劑處方的優化[J].中國藥業，2008，17（4）：44－45.

[3]陳代勇，臧志和，楊萬青，等.貝諾酯緩釋骨架片釋藥速率影響因素試驗研究第[J].第三軍醫大學學報，2004，26（14）：1 269－1 271.

[5]崔福德，呂萬良，陸 彬，等.藥劑學[M].第6版.北京：人民衛生出版社，2007：126－131.