辛伐他汀片劑處方工藝研究

杜君美，任秀杰，徐 亮

（浙江瑞新藥業股份有限公司，浙江 麗水 323000）

辛伐他汀為白色或類白色粉末或結晶性粉末，在乙腈、乙醇、甲醇中易溶，在水中不溶。辛伐他汀片（薄膜包衣）為調節血脂藥，密閉貯藏，應在30℃以下保存，防止瞬間溫度超過50℃。該藥已有國家藥品標準品種，規格有5 mg/片、10mg/片、20mg/片[1]，國內有浙江京新藥業股份公司等生產銷售的辛伐他汀片。筆者對辛伐他汀片劑按已有國家標準（化學藥品注冊六類）品種進行了開發研究，制劑規格為10mg/片。現將其處方工藝研究報道如下。

1 儀器與試藥

HLSG220B型高速混合制粒機；GFG－120型高效沸騰干燥機；SYH－1000型三維運動混合器；ZP37－A旋轉壓片機；BGB－75B型包衣機；RB－120A型蠕動泵；SYW－250B型藥品穩定性試驗箱；ZB－1C型智能崩解儀；RCZ－8A型智能藥物溶出儀（天津大學精密儀器廠）；島津和Waters高效液相色譜儀。辛伐他汀（浙江京新藥業股份有限公司）；交聯聚乙烯吡咯烷酮（CPVP，ISP公司）；乳糖（上海華茂乳制品有限公司）；叔丁基－4－羥基－茴香醚（BHA，食品添加劑，上海冠生園益民食品有限公司）；枸櫞酸（無錫市第二制藥廠）；聚維酮K30（PVPK30，博愛新開源制藥有限公司，臨用前制成10％PVPK30乙醇溶液）；微晶纖維素、硬脂酸鎂、胃溶型薄膜包衣粉（淮南山河藥用輔料有限公司）。

2 方法與結果

2.1 稀釋劑選擇

考慮到主藥的熱不穩定性，采用輔料先制粒再外加藥物的制備工藝，可避免常規制粒過程中的藥物顆粒加熱干燥步驟。先設計3個處方，對常用稀釋劑微晶纖維素、可壓性淀粉和糊精進行考察，以顆粒的可壓性、顆粒流動性（休止角）、片重差異等作為主要考察指標。結果見表1。可見，處方1的可壓性、流動性、外觀色澤、片重差異均略好于處方2和處方3。因此，選擇微晶纖維素聯用乳糖作為片劑的主要稀釋劑。

表1 稀釋劑選擇試驗結果（共制成1 000片）

2.2 崩解劑用量篩選

辛伐他汀在水中不溶，處方研究時需重點關注制劑的崩解特性。CPVP為一新型崩解劑，具有強烈的毛細管作用，遇水能迅速將水引入，促使其網絡結構膨脹而產生崩解作用，且吸水后不形成膠狀溶液，不影響繼續崩解[2]。因此在處方1的基礎上，以CPVP作為崩解劑設計處方，并對其用量進行篩選。制備工藝仍采用輔料先制粒再外加藥物的方法。結果見表2。可見，處方中加入不同量的CPVP后，片劑的崩解性能均有明顯改善，處方4，5，6的崩解時間為30 s左右。因此，選擇處方4，即每片含崩解劑CPVP 5mg。

2.3 抗氧劑用量篩選

由于主藥的不穩定性，默克公司銷售的辛伐他汀片劑（ZOCOR?）中添加叔丁基 －4－羥基 －茴香醚（butylatedhydroxyanisole，BHA）作為保護劑。枸櫞酸與BHA合用可增強BHA的作用，因此枸櫞酸常用作BHA的增效劑[3]。在處方4的基礎上，以枸櫞酸為增效劑設計處方，在50℃和70℃溫度條件下，對處方4，7，8，9進行考察。以片劑的含量變化為主要指標，考察BHA不同用量對制劑穩定性的影響。制備工藝仍采用輔料先制粒再外加藥物的方法，即按處方量稱取乳糖、枸櫞酸及處方量4/5的微晶纖維素，混合均勻，制粒；再按處方量稱取主藥、BHA和CPVP、剩余的微晶纖維素，混合均勻，加至空白顆粒中，混合均勻，加入硬脂酸鎂適量，混勻后壓片。抗氧劑采用外加。試驗結果見表3和表4。可見，BHA聯用枸櫞酸可明顯提高制劑的穩定性。處方4不加抗氧劑，制劑主藥含量下降明顯。從BHA不同添加量考察，處方9較處方7和處方8穩定，但處方9中BHA的用量比處方8增加1倍，而穩定性未見顯著增加，因此最終選擇處方8為目標處方。

表2 崩解劑篩選試驗結果（共制成1 000片）

表3 抗氧劑用量篩選試驗結果（共制成1 000片）

表4 高溫對各處方穩定性的影響（相對含量，％）

2.4 制備工藝篩選

國家藥品標準規定，辛伐他汀原料應密閉、充氮、陰涼處保存，提示原料藥遇熱不穩定。其制劑過程應盡量避免涉及加熱、干燥等制備工藝，尤其是濕法制粒，需要比較長的加熱干燥過程。因此，在處方研究中選用輔料先制粒后再與主藥混合的制備工藝，但理論上講，粉末直接壓片是比較理想的片劑制備方法。以處方8為目標對兩種制備方法進行了比較。

濕法制粒工藝：各輔料分別粉碎、過80目篩、干燥，備用。按處方量稱取乳糖、枸櫞酸及處方量4/5的微晶纖維素，混合均勻，用10％聚維酮的75％乙醇溶液制粒，干燥，整粒，備用。按處方量稱取主藥、交聯聚乙烯吡咯烷酮、叔丁基－4－羥基－茴香醚及剩余的微晶纖維素，按等量遞增法混合均勻，加至上述已制備的顆粒中，混合均勻，中間體檢測，加入硬脂酸鎂適量，混勻，壓素片。

粉末直接混勻壓片：按處方量稱取各輔料，按等量遞增法混合均勻，中間體檢測，加入硬脂酸鎂適量，混勻，壓素片。

兩種制備方法考察結果見表5。結果顯示，粉末直接壓片所制得的片劑，顆粒流動性、片重差異較大，片劑得率較低，因此，最終確定辛伐他汀片劑（素片）的制備工藝是先濕法制空白顆粒干燥，再加藥物混勻壓片。

表5 不同制備工藝比較

2.5 素片薄膜包衣工藝

采用常規的薄膜包衣工藝，以素片增重3％為指標。包衣粉的用量約為片心重的3％，純化水的用量約為包衣粉用量除的82％再減去包衣粉的用量。在帶蠕動泵的不銹鋼桶內加入所需量的純化水攪拌，將稱好的包衣粉緩緩加入旋渦中，開始時轉速要快，不要使包衣粉成團，加完后降低轉速、維持旋渦，攪拌均勻。片心置包衣機內，各項準備工作做好以后開始包衣，開啟蠕動泵再按“噴漿”進行噴漿，視情況慢慢調整包衣機的轉速到8 r/min左右，噴漿時出風溫度控制在45～55℃之間。噴漿過程中操作人員應仔細觀察噴頭是否堵塞，溫度是否正常，藥片有無粘連，藥片表面是否致密光潔、平整等。最后冷卻、出片，得光潔的薄膜包衣片。

3 討論

通過處方工藝研究，最終確定處方8為目標處方，同時結合先制空白顆粒再外加藥物的工藝制備辛伐他汀片。根據所確定的片劑處方和制備工藝進行放大，共試制3批樣品（10mg/片），產品質量符合2005年版《中國藥典（二部）》質量標準要求，加速試驗和影響因素試驗結果均提示樣品較穩定。薄膜包衣粉可選用醇溶性或水溶性，考慮到藥用乙醇在使用過程中的安全性，純化水更簡便經濟，因此首選水溶性胃溶型薄膜包衣粉。

[1]WS1－（X－066）－2003Z，中華人民共和國衛生部國家藥品標準[S].

[2]張光杰.藥用輔料應用技術[M].北京：中國醫藥科技出版社，1991：191.

[3]羅明生，高天惠.藥劑輔料大全[M].成都：四川科學技術出版社，1993：529.