辛伐他汀片劑處方工藝研究

杜君美，任秀杰，徐 亮

（浙江瑞新藥業(yè)股份有限公司，浙江 麗水 323000）

辛伐他汀為白色或類白色粉末或結(jié)晶性粉末，在乙腈、乙醇、甲醇中易溶，在水中不溶。辛伐他汀片（薄膜包衣）為調(diào)節(jié)血脂藥，密閉貯藏，應(yīng)在30℃以下保存，防止瞬間溫度超過50℃。該藥已有國家藥品標(biāo)準(zhǔn)品種，規(guī)格有5 mg/片、10mg/片、20mg/片[1]，國內(nèi)有浙江京新藥業(yè)股份公司等生產(chǎn)銷售的辛伐他汀片。筆者對辛伐他汀片劑按已有國家標(biāo)準(zhǔn)（化學(xué)藥品注冊六類）品種進(jìn)行了開發(fā)研究，制劑規(guī)格為10mg/片。現(xiàn)將其處方工藝研究報道如下。

1 儀器與試藥

HLSG220B型高速混合制粒機(jī)；GFG－120型高效沸騰干燥機(jī)；SYH－1000型三維運(yùn)動混合器；ZP37－A旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)；BGB－75B型包衣機(jī)；RB－120A型蠕動泵；SYW－250B型藥品穩(wěn)定性試驗箱；ZB－1C型智能崩解儀；RCZ－8A型智能藥物溶出儀（天津大學(xué)精密儀器廠）；島津和Waters高效液相色譜儀。辛伐他汀（浙江京新藥業(yè)股份有限公司）；交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮（CPVP，ISP公司）；乳糖（上海華茂乳制品有限公司）；叔丁基－4－羥基－茴香醚（BHA，食品添加劑，上海冠生園益民食品有限公司）；枸櫞酸（無錫市第二制藥廠）；聚維酮K30（PVPK30，博愛新開源制藥有限公司，臨用前制成10％PVPK30乙醇溶液）；微晶纖維素、硬脂酸鎂、胃溶型薄膜包衣粉（淮南山河藥用輔料有限公司）。

2 方法與結(jié)果

2.1 稀釋劑選擇

考慮到主藥的熱不穩(wěn)定性，采用輔料先制粒再外加藥物的制備工藝，可避免常規(guī)制粒過程中的藥物顆粒加熱干燥步驟。先設(shè)計3個處方，對常用稀釋劑微晶纖維素、可壓性淀粉和糊精進(jìn)行考察，以顆粒的可壓性、顆粒流動性（休止角）、片重差異等作為主要考察指標(biāo)。結(jié)果見表1。可見，處方1的可壓性、流動性、外觀色澤、片重差異均略好于處方2和處方3。因此，選擇微晶纖維素聯(lián)用乳糖作為片劑的主要稀釋劑。

表1 稀釋劑選擇試驗結(jié)果（共制成1 000片）

2.2 崩解劑用量篩選

辛伐他汀在水中不溶，處方研究時需重點(diǎn)關(guān)注制劑的崩解特性。CPVP為一新型崩解劑，具有強(qiáng)烈的毛細(xì)管作用，遇水能迅速將水引入，促使其網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)膨脹而產(chǎn)生崩解作用，且吸水后不形成膠狀溶液，不影響繼續(xù)崩解[2]。因此在處方1的基礎(chǔ)上，以CPVP作為崩解劑設(shè)計處方，并對其用量進(jìn)行篩選。制備工藝仍采用輔料先制粒再外加藥物的方法。結(jié)果見表2。可見，處方中加入不同量的CPVP后，片劑的崩解性能均有明顯改善，處方4，5，6的崩解時間為30 s左右。因此，選擇處方4，即每片含崩解劑CPVP 5mg。

2.3 抗氧劑用量篩選

由于主藥的不穩(wěn)定性，默克公司銷售的辛伐他汀片劑（ZOCOR?）中添加叔丁基 －4－羥基 －茴香醚（butylatedhydroxyanisole，BHA）作為保護(hù)劑。枸櫞酸與BHA合用可增強(qiáng)BHA的作用，因此枸櫞酸常用作BHA的增效劑[3]。在處方4的基礎(chǔ)上，以枸櫞酸為增效劑設(shè)計處方，在50℃和70℃溫度條件下，對處方4，7，8，9進(jìn)行考察。以片劑的含量變化為主要指標(biāo)，考察BHA不同用量對制劑穩(wěn)定性的影響。制備工藝仍采用輔料先制粒再外加藥物的方法，即按處方量稱取乳糖、枸櫞酸及處方量4/5的微晶纖維素，混合均勻，制粒；再按處方量稱取主藥、BHA和CPVP、剩余的微晶纖維素，混合均勻，加至空白顆粒中，混合均勻，加入硬脂酸鎂適量，混勻后壓片。抗氧劑采用外加。試驗結(jié)果見表3和表4。可見，BHA聯(lián)用枸櫞酸可明顯提高制劑的穩(wěn)定性。處方4不加抗氧劑，制劑主藥含量下降明顯。從BHA不同添加量考察，處方9較處方7和處方8穩(wěn)定，但處方9中BHA的用量比處方8增加1倍，而穩(wěn)定性未見顯著增加，因此最終選擇處方8為目標(biāo)處方。

表2 崩解劑篩選試驗結(jié)果（共制成1 000片）

表3 抗氧劑用量篩選試驗結(jié)果（共制成1 000片）

表4 高溫對各處方穩(wěn)定性的影響（相對含量，％）

2.4 制備工藝篩選

國家藥品標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定，辛伐他汀原料應(yīng)密閉、充氮、陰涼處保存，提示原料藥遇熱不穩(wěn)定。其制劑過程應(yīng)盡量避免涉及加熱、干燥等制備工藝，尤其是濕法制粒，需要比較長的加熱干燥過程。因此，在處方研究中選用輔料先制粒后再與主藥混合的制備工藝，但理論上講，粉末直接壓片是比較理想的片劑制備方法。以處方8為目標(biāo)對兩種制備方法進(jìn)行了比較。

濕法制粒工藝：各輔料分別粉碎、過80目篩、干燥，備用。按處方量稱取乳糖、枸櫞酸及處方量4/5的微晶纖維素，混合均勻，用10％聚維酮的75％乙醇溶液制粒，干燥，整粒，備用。按處方量稱取主藥、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、叔丁基－4－羥基－茴香醚及剩余的微晶纖維素，按等量遞增法混合均勻，加至上述已制備的顆粒中，混合均勻，中間體檢測，加入硬脂酸鎂適量，混勻，壓素片。

粉末直接混勻壓片：按處方量稱取各輔料，按等量遞增法混合均勻，中間體檢測，加入硬脂酸鎂適量，混勻，壓素片。

兩種制備方法考察結(jié)果見表5。結(jié)果顯示，粉末直接壓片所制得的片劑，顆粒流動性、片重差異較大，片劑得率較低，因此，最終確定辛伐他汀片劑（素片）的制備工藝是先濕法制空白顆粒干燥，再加藥物混勻壓片。

表5 不同制備工藝比較

2.5 素片薄膜包衣工藝

采用常規(guī)的薄膜包衣工藝，以素片增重3％為指標(biāo)。包衣粉的用量約為片心重的3％，純化水的用量約為包衣粉用量除的82％再減去包衣粉的用量。在帶蠕動泵的不銹鋼桶內(nèi)加入所需量的純化水?dāng)嚢瑁瑢⒎Q好的包衣粉緩緩加入旋渦中，開始時轉(zhuǎn)速要快，不要使包衣粉成團(tuán)，加完后降低轉(zhuǎn)速、維持旋渦，攪拌均勻。片心置包衣機(jī)內(nèi)，各項準(zhǔn)備工作做好以后開始包衣，開啟蠕動泵再按“噴漿”進(jìn)行噴漿，視情況慢慢調(diào)整包衣機(jī)的轉(zhuǎn)速到8 r/min左右，噴漿時出風(fēng)溫度控制在45～55℃之間。噴漿過程中操作人員應(yīng)仔細(xì)觀察噴頭是否堵塞，溫度是否正常，藥片有無粘連，藥片表面是否致密光潔、平整等。最后冷卻、出片，得光潔的薄膜包衣片。

3 討論

通過處方工藝研究，最終確定處方8為目標(biāo)處方，同時結(jié)合先制空白顆粒再外加藥物的工藝制備辛伐他汀片。根據(jù)所確定的片劑處方和制備工藝進(jìn)行放大，共試制3批樣品（10mg/片），產(chǎn)品質(zhì)量符合2005年版《中國藥典（二部）》質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求，加速試驗和影響因素試驗結(jié)果均提示樣品較穩(wěn)定。薄膜包衣粉可選用醇溶性或水溶性，考慮到藥用乙醇在使用過程中的安全性，純化水更簡便經(jīng)濟(jì)，因此首選水溶性胃溶型薄膜包衣粉。

[1]WS1－（X－066）－2003Z，中華人民共和國衛(wèi)生部國家藥品標(biāo)準(zhǔn)[S].

[2]張光杰.藥用輔料應(yīng)用技術(shù)[M].北京：中國醫(yī)藥科技出版社，1991：191.

[3]羅明生，高天惠.藥劑輔料大全[M].成都：四川科學(xué)技術(shù)出版社，1993：529.