吉西他濱聯合多西他賽治療復發轉移性乳腺癌的療效觀察

張志生

隨著乳腺癌發病率升高，乳腺癌已成為女性死因的第一位，人們對乳腺癌的認識逐漸深入，以及化療的廣泛應用，使乳癌的手術范圍趨于縮小，所以化療在乳腺癌治療中越來越受到重視。蒽環類藥物和紫杉類藥物及氟尿嘧啶類藥物是近年在乳腺癌治療中應用最廣泛的藥物，使許多患者在臨床化療中獲益，使生存期極大延長。研究表明，吉西他濱對乳腺癌有明顯的治療效果［1］，并且與蒽環類藥物無交叉耐藥［2］，與其他藥物的交叉耐藥筆者未見相關報道。我院2005年5月至2009年6月采用國產吉西他濱聯合多西他賽治療蒽環類藥物和紫杉醇及氟尿嘧啶化療后復發轉移乳腺癌58例，報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集我院2005年5月至2009年6月收治的復發轉移的乳腺癌患者58例，均為女性，年齡34～62歲，平均年齡43歲。均經病理或影像學檢查確診，曾使用表阿霉素+環磷酰胺+氟尿嘧啶或紫杉醇+表阿霉素+環磷酰胺化療并治療失敗，預計生存期至少＞4個月，患者KPS＞80分，且至少有一個病灶能評價療效。治療前所有患者心肺、肝腎功能及血常規等檢查均正常。復發部位一般為局部復發，主要為術側胸壁;轉移包括肺、骨、肝轉移，以及鎖骨上或頸部淋巴結轉移。

1.2 治療方法 吉西他濱1000 mg/m2靜脈滴注，第1、8天;多西他賽100 mg/m2，靜脈滴注，第2天;21 d為1周期，至少治療2周期，如患者能耐受且療效好，延長化療周期至患者不能耐受或疾病進展。一般2周期后評價療效。用紫杉醇化療前常規予甲氰咪胍、地塞米松、苯海拉明預防紫杉醇過敏反應，應用阿扎司瓊等5-羥色胺受體阻斷劑預防消化道反應，緩解或減輕患者惡心及嘔吐。

1.3 評價標準 參照“實體瘤療效評價標準”(RECIST)［3］。病灶完全消失為完全緩解(CR)，最大徑之和縮小≥30%為部分緩解(PR)，最大徑之和縮小不足30%或增大不足20%為穩定(SD)，最大徑之和增大≥20%為疾病進展(PD)。CR+PR為有效。毒性作用按WHO(1981)急性及亞急性毒性標準分為0(無)、Ⅰ(輕)、Ⅱ(中)、Ⅲ(重)和Ⅳ(威脅患者生命)5 級。

2 結果

2.1 近期療效 58例患者中，CR 15.5%(9/58)，PR 39.6%(23/58)，SD 27.6%(16/58)，PD 17.2%(10/58)，總有效率(ORR)為55.1%。其中鎖骨上、頸部淺表淋巴結轉移療效最好，對胸壁復發療效亦較好，肺、骨轉移療效一般，肝轉移療效較差。

2.2 不良反應 主要不良反應為肝臟毒性和骨髓抑制及胃腸道反應。肝臟毒性一般表現為肝功能異常，主要是轉氨酶增高;骨髓抑制表現為化療后10～14 d出現的白細胞及血小板的降低;胃腸道反應以惡心、嘔吐為多。其中以骨髓抑制為主，其中Ⅰ級32.7%(19/58)、Ⅱ級36.2%(21/58)、Ⅲ級29.3%(17/58)和Ⅳ級1.7%(1/58)，輕度的使用一般升白細胞藥物可獲得較好療效，重度骨髓抑制通過使用粒細胞集落刺激因子(瑞白)對癥治療后亦可恢復。肝功能損傷在使用保肝藥物對癥治療后，亦能獲得較好療效。

3 討論

對于初治乳腺癌的化療，現在的共識是，多采用含有蒽環類或紫杉類的化療方案，如現在的TEC方案等，在臨床上已廣泛應用并取得良好的治療效果，得到臨床醫生的認可。但對于復發轉移性乳腺癌的挽救性化療方案在臨床上一直沒有統一意見，是因為沒有一種方案能獲得比如TEC方案的效果和認可，所以尋找一個公認的延長復發轉移性乳腺癌患者的生存期、改善預后的化療方案已成為臨床腫瘤醫生研究的重點。文獻報道，吉西他濱聯合順鉑在復發轉移性乳腺癌的化療中已取得較好的療效［4］。吉西他濱是去氧胞苷的衍生物，是一種新型細胞周期特異性抗腫瘤藥物，該藥在細胞內通過核苷酸激酶作用，催化生成有活性的二磷酸雙氧胞苷和三磷酸雙氧胞苷，后二者抑制DNA合成，同時它能抑制脫氧胞嘧啶脫氨酶，減少細胞內代謝物的降解，所以具有自我增效的作用。多烯紫杉醇為半合成紫杉類抗腫瘤藥，能引起細胞M期阻斷和誘導細胞凋亡，抑制腫瘤細胞的轉移活性和抑制腫瘤細胞的生成、增殖，它從根本上“凍結”由微管組成的細胞內骨架，從而抑制癌細胞分裂。在一個細胞周期中微管聚合然后解聚，多烯紫杉醇促進微管聚合并阻礙其解聚，從而阻止大量癌細胞分裂，導致癌細胞死亡，是現在腫瘤化療方面應用比較廣泛的新型藥物。由于吉西他濱和多烯紫杉醇的作用機制不同，所以臨床應用時有協同作用，已經大量的臨床驗證，兩種藥物的耐受性均較好，雖然兩藥毒性有重疊，考慮到聯合化療的藥物劑量減量的問題，本方案化療毒性大部分患者可耐受，所以此聯合化療方案不失為是一個較理想方案。特別是多烯紫杉醇的某些抗腫瘤作用，還在臨床研究當中。本組乳腺癌患者大多應用過蒽環類藥物，少數用過含有紫杉醇的方案，都沒有應用過吉西他濱和多烯紫杉醇，所以敏感性相對較高，本組研究中58例患者，總有效率55.1%，亦取得比較高的有效率。

此聯合化療方案的嚴重不良反應為骨髓抑制，為劑量限制性毒性，所有患者均出現白細胞降低，部分患者出現血小板減少，Ⅲ～Ⅳ級骨髓抑制發生率31%(18/58)，但骨髓抑制是可逆的，通過口服升白細胞藥物或皮下注射粒細胞集落刺激因子可使白細胞恢復正常。1例嚴重的骨髓抑制，通過輸注血小板、粒細胞集落刺激因子好轉后，繼續接受化療。復發轉移性乳腺癌患者的骨髓抑制較初治乳腺癌患者嚴重，原因可能是與患者已行多療程化療，骨髓儲備功能減低有關。由于使用了阿扎司瓊等止吐藥物，惡心、嘔吐較輕微。由于預防性應用了保肝藥物，肝功能損害等其他的不良反應較輕微，個別患者出現較頑固的轉氨酶升高，對癥治療后亦可恢復。

綜上所述，對于復發轉移性乳腺癌患者，(國產)吉西他濱+多烯紫杉醇的二線聯合化療方案依然有較好的療效，而且毒性小，一般患者均可耐受。此方案不但近期療效肯定，而且通過臨床觀察，少數患者亦可獲得較好的遠期療效，所以在以后臨床工作中值得推廣和應用。

1 Heinemann V.Gemcitabine plus cispltin for treatment of metastatic breast cancer.Clin Breast Cancer，2002，1:24-29.

2 Elackstein M，Vogel CL，Ambinder R，et al.Gemcitabin as First-line Therapy in patients with metastatic breast cancer a phase lltrail.Oncology，2002，62:2-8.

3 Tsuchida Y，Therasse P.Response evaluation criteria insolidtumors(RECIST)llewguiddines.Medpediatroncol，2001，37:1.

4 徐兵河，李凱，劉端琪，等.吉西他濱聯合順鉑治療50例蒽環類耐藥性晚期乳腺癌.中國癌癥雜志，2003，13:579-581.