做好細菌耐藥監測，正確合理選擇抗生素

符生苗

（海南省人民醫院醫學檢驗部，海南 海口 570311）

隨著醫療技術不斷發展，抗菌藥物在醫療機構、動物養殖場中的廣泛應用，打破了抗菌藥物與細菌耐藥在自然環境中微妙的平衡關系，不規范的預防性用藥，細菌必須產生更強的耐藥來保持這種矛盾的穩定，不合理使用甚至濫用抗菌藥物，將加速細菌耐藥的產生，促進微生物耐藥性的流行。這些直接影響臨床治療效果，增加治療成本，縮短新藥的應用周期，增加新藥的研究開發的難度。為此，細菌的耐藥性已成為世界廣泛注意的焦點，WHO呼吁各國通過各種培訓、實驗室的建設、室間質量控制等活動，努力提高耐藥性監測的水平，要求全球范圍內進行耐藥監測，以評估、預防和控制耐藥細菌的出現和傳播，進一步加強細菌耐藥性方面的研究，為全人類的生存與健康而努力。

1 細菌耐藥性的現狀

目前應用于臨床的抗生素已超過200種，而且仍以平均每年10種以上新的抗菌藥物問世的速度在增長。一方面有越來越多抗菌藥物投入臨床應用，另一方面則是耐藥菌株的不斷產生。目前細菌耐藥的機制復雜、耐藥譜廣、耐藥性強。多重耐藥金黃色葡萄球菌、腸球菌、肺炎克雷伯菌、大腸埃希菌、腸桿菌屬細菌、銅綠假單胞菌、鮑曼不動桿菌等都是全球關注的耐藥菌。

隨著抗菌藥物、抗腫瘤藥物、免疫抑制劑、各種侵襲性操作，特別是靜脈導管及各種介入性治療手段的應用，細菌性血流感染(Bloodstream infection)在醫院中的發生率及細菌的耐藥性均有上升的趨勢，主要有G+球菌對常用抗生素的耐藥率為22%～100%[1]，喹諾酮抗菌藥物進入我國僅僅20多年，但耐藥率達60%～70%。近年監測發現葡萄球菌5年前耐藥性是17%，現在上升到34%；凝固酶陰性葡萄球菌5年前耐藥性為25%，現在超過77%。專家發現一些細菌已產生了超廣譜酶，這種酶能水解抗生素，可以抵抗人類費盡心機研制出來的7～8種廣譜抗生素[2]。梁德雄[3]報道甲氧西林耐藥金黃色葡萄球菌(MRSA)達70%，甲氧西林耐藥凝固酶陰性葡萄球菌(MRCNS)達80%，紅霉素耐藥肺炎鏈球菌達70%以上，喹諾酮類抗生素耐藥率己經達80%，均居全球首位。

抗生素應用品種較單一，存在不合理使用抗生素現象，李明成等[4]報道革蘭陽性球菌對氨芐青霉素耐藥率為86%，對其他抗生素的耐藥率均超過18.5%。革蘭陰性桿菌對氨芐西林耐藥率高達79%，對其他抗生素的耐藥率均超過26%。王迎迎等[5]對2005年9月從安徽35家醫院分離的1 954株臨床非重復的各種細菌進行體外藥敏實驗，結果革蘭陽性細菌中耐甲氧西林金葡菌(MRSA)檢出率為45.3%(62/137)，耐甲氧西林表葡菌(MRSE)檢出率為87%(107/123)。上海地區2006年14所醫院臨床分離株的31 316株細菌中青霉素不敏感株(包括PISP和PRSP)的檢出率兒童分別為73.2%和13.8%，成人分別為4%和0。銅綠假單胞菌對亞胺培南和美羅培南的耐藥率為24.4%和15.5%[6]。我國衛生部2010年全國細菌耐藥監測報告：金黃色葡萄球菌和表皮葡萄球菌對頭孢西丁耐藥率分別為54.9%和79.4%；革蘭陰性大腸埃希菌對喹諾酮類耐藥率在60%以上。海南省4家醫院參加2010年衛生部全國細菌耐藥監測報告：凝固酶陰性的葡萄球菌對頭孢西丁耐藥率為86.5%，腸球菌屬對氨芐西林耐藥率為87.7%。革蘭陰性鮑曼不動桿菌對環丙沙星耐藥率為91.4%，腸桿菌科對頭孢類耐藥率為52.9%[7]。另抗生素在臨床上應用廣泛，而因其不合理使用出現的細菌耐藥、不良反應、二重感染等問題也日趨嚴重。

對耐藥菌治療所需費用為敏感菌的100倍，從而使抗感染的治療費用急劇增加，如美國為對付耐藥菌所使用抗感染藥物的費用每年增加100億美元，同時為開發新抗菌藥要耗費400億美元，其中僅因耐金葡菌所致感染每年要多耗費1 122億美元，一項關于兒童腫瘤患者的研究中，由產超廣譜內酰胺酶(Extendcd-spectrum beta-lactamases，ESBLs)細菌所致的感染引起或直接導致了15%的患者死亡，在一次醫院內爆發流行中，提供治療及預后資料記錄的患者中初步死亡率達53%[8]。因此，控制細菌耐藥性已刻不容緩。

2 細菌耐藥性分類及產生原因

細菌對抗菌藥物的耐藥性又稱抗藥性，一般是指細菌對藥物反應性降低的一種狀態，可導致藥物療效降低或治療失敗，原因為長期使用抗菌藥物或應用劑量不足，病原體通過產生使藥物失活的酶、改變膜通透性阻止藥物進入、改變靶結構或原有代謝過程而產生的。耐藥性嚴重者可使多種抗菌藥物失效。細菌一旦形成耐藥性，抗菌藥物就不能有效地殺滅或抑制它們，給臨床抗感染治療帶來極大的挑戰。

2.1 細菌耐藥性分類 細菌耐藥性分為固有耐藥性和獲得耐藥性兩類。固有耐藥性是指細菌對某種抗菌藥物的天然耐藥性，其特點為：①由細菌染色體基因決定；②代代相傳；③不會改變。如鏈球菌對氨基糖苷類抗生素天然耐藥；腸道陰性桿菌對青霉素天然耐藥；銅綠假單胞菌對多數抗生素均不敏感。獲得耐藥性是指細菌在接觸抗菌藥物后，改變代謝途徑，使自身具有抵抗抗菌藥物而不被殺滅的能力，其特點為：①不再接觸抗生素可消失；②可由質粒將耐藥基因轉移給染色體而代代相傳，成為固有耐藥。

2.2 細菌耐藥性產生的主要原因

2.2.1 細菌自身因素 細菌可通過突變或獲得耐藥質粒而產生耐藥性，一種細菌可通過多種耐藥機制對抗菌藥物產生耐藥。細菌耐藥的普遍性隨地理區域和時間而變化，但對每一種抗菌藥物的耐藥性遲早都會出現，這是自然界的普遍規律。

2.2.2 抗菌藥物廣泛應用 自然界中存在的天然耐藥菌只占少數，難與占大多數的優勢敏感菌競爭，只有敏感菌因抗菌藥物的選擇作用而被大量殺滅后，耐藥菌才能大量繁殖成為優勢菌取代敏感菌的地位引起感染。另外，抗菌藥物在農業、畜牧、水產方面的濫用實際上是殺滅了敏感菌株選擇了耐藥菌株，這些耐藥菌株可通過直接接觸或通過食物鏈傳遞給人?？梢?，抗菌藥物的使用和濫用是醫院感染發生率居高不下的重要原因。在歐洲可廣泛分離到含vanA基因的耐藥腸球菌，正常人體的耐藥率也高達10%～20%(甚至60%)。而其他禁用阿伏霉素的國家，動物和人體幾乎分離不到耐萬古霉素腸球菌(VRE)，如美國，食品動物從未使用過阿伏霉素，但人用萬古霉素用量比歐洲高出5倍[9]。

2.2.3 盲目應用抗茵藥物 細菌的耐藥方式和耐藥率在醫院和醫院間、地區和地區間均不同，缺乏本地區細菌耐藥性的流行情況，盲目應用廣譜抗菌藥物可導致耐藥性的產生。聯合應用抗菌藥物是耐藥性產生的重要原因之一。已知大量使用第三代頭孢菌素可導致產生耐萬古霉素腸球菌(VRE)及導致大腸埃希菌和克雷伯菌屬中產ESBLs菌株增多，長期大量應用氟喹諾酮類容易導致產生MRSA菌株，較長期應用碳青霉烯類常引起嗜麥芽窄食單胞菌增多?？股刭|量檢驗不完善，質檢中不考慮DNA的含量，從而導致耐藥基因隨抗生素的使用而擴散。個體藥店和對抗生素管理不嚴，非處方藥隨時隨地可以購買，廣大群眾對抗生素的使用半知不解，自取自用現象十分普遍。

2.2.4 醫學新技術的應用和檢驗技術局限性的影響 靜脈導管、人工瓣膜、介入治療等新技術成果的廣泛應用為病菌提供了進入人體的通道，這些機會致病菌比有毒力的致病菌更易產生耐藥性。盡管醫療衛生普及，但基層單位和社區醫療機構檢驗技術落后，無法對感染性疾病做病原學診斷。如一個肺炎病原體的研究顯示有1/3的病例不能查明引起感染的病原體，其中有50%～90%輕度肺炎病例的病原體不明，中度肺炎為20%～70%，重癥肺炎為28%～43%。一項薈萃分析顯示，輕、中度社區獲得性肺炎中分別有39.0%～58.6%和25.7%～52.0%未能檢出病原體。然而，這些醫療機構的醫師對大多數感染性病例的治療主要方法是經驗性用藥抗菌治療，而且在今后的一段時間內不能被目標性治療完全取代。當然，對于重癥感染、院內感染、難治性感染和免疫抑制患者感染，則應積極開展病原學檢查，包括有創技術和非常規檢驗技術如免疫學和分子生物學技術等。

3 細菌耐藥的控制策略

3.1 合理使用抗生素 加強醫院臨床微生物實驗室建設，提高對感染病患者病原微生物的診斷水平，通過藥敏試驗為臨床選用正確的抗菌藥物提供依據。首先要建立標準的藥敏試驗方法以及對耐藥菌和感染耐藥菌的患者進行動態監測，及時發現耐藥菌感染，制止耐藥基因擴散；其次是分期分批循環使用抗菌藥物，延長抗菌藥物使用周期；第三要加強管理，制定科學合理的臨床用藥制度，防止濫用抗菌藥物，能不用抗生素的盡量不用，能少用的盡量少用。同時應減少抗生素在食用動物中的濫用和誤用。

3.2 加強藥政管理，嚴格控制抗菌藥物的生產和銷售 制定抗菌藥物使用管理條例，加強抗菌藥物使用管理。加強抗菌藥物的質量監督，打擊生產、銷售偽劣抗菌藥物行為，抗菌藥物生產企業必須通過GMP認證。加強獸藥管理，嚴厲打擊假藥和劣質產品。獸藥生產企業應嚴格執行GMP標準，獸藥經營企業應取得GSP認證。

3.3 開發治療感染的新療法 開發傳統抗生素以外的藥物，這些藥物的有效新靶位可能是基因或細胞分裂、蛋白合成、代謝產物轉運和毒力作用過程的基因產物。開發人類天然抵抗感染的抗微生物肽，如抗菌肽、防衛素、鯊胺等；從基因水平上對細菌耐藥性進行研究，開展細菌耐藥性抑制消除劑的研究；尋找不使用抗生素來治療細菌感染的新策略；采用中藥手段消除R質粒，控制細菌耐藥性。中藥具有副作用小、不易產生耐藥性的特點，從中藥中選擇用于體內的R質粒消除劑，對于控制細菌耐藥性的傳播與中藥的開發利用都具有十分重要的意義。破壞耐藥基因，使耐藥菌恢復對抗生素的敏感性；研制和開發新的抗菌藥物和更多的特異性強的細菌疫苗。

3.4 嚴格掌握適應證 掌握藥物的不良反應、個體差異和療效的關系。除病情危重且高度懷疑為細菌感染者外，發熱原因不明者不宜立即使用抗生素。因抗生素用后常使致病微生物不易檢出，且使臨床表現不典型，影響臨床確診，延誤治療。咽峽炎、上呼吸道感染者90%以上由病毒引起，對麻疹、腮腺炎、流感等病毒性感染的疾病盡量不用抗生素。皮膚、黏膜局部盡量避免應用抗生素。

3.5 建立細菌耐藥監測網及加強實驗室內質控 迄今為止，多數國家尚未建立完整的監測系統來收集細菌耐藥性資料，現有的監測數據也并未充分利用，并且可靠性也有待提高。盡可能地建立廣泛的監測網絡，加強細菌的耐藥性監測，對指導臨床合理選藥，提高療效，控制多重耐藥菌(MDR)流行具有重要意義。歐盟、美國、日本、澳大利亞等國家紛紛建立了食品動物耐藥菌及抗菌藥物使用量的監測網，開展了大規模的監測，并在已制定的框架性文件指導下就食品動物源耐藥菌對人類健康和公共衛生的影響進行評估。從2006年1月起，歐盟禁止所有預防性抗菌、促生長劑用于食品動物。1996年美國FDA獸藥中心、農業部和疾病預防控制中心合作建立了國家抗菌藥物監測系統，以便盡快發現人和動物的耐藥菌，并及時向醫生和獸醫提供相關資料[9-10]。亞太地區各國現有的15監測網主要是監測臨床常規標本和臨床分離菌株。我國的耐藥監測網絡目前約有二百家醫院加入，但大多數基層醫院還未建立自已的耐藥監測系統和開展藥敏室內質控活動。因藥敏試驗的實驗室室內質控是監測細菌耐藥性的質量保證。

抗藥性是一個復雜的問題，既有病原生物學方面的原因，也有人類社會、行為與財富損失管理方面的原因。我國每年有8萬人直接或間接死于濫用抗生素，因此而造成的機體損傷以及病菌耐藥性是無法估量的?，F在開發一種新的抗生素或殺蟲劑，一般需要10年左右的時間，投資巨大，至少要花費10億美元，而一代耐藥菌的產生只要2年時間，抗生素的研制速度，遠遠趕不上細菌耐藥性產生的速度[11]?？咕幬锏陌l展史，也是細菌對其耐藥性的發展史，對抗生素已經形成耐藥的細菌，即使停藥較長時間也不容易恢復到敏感狀態[12]。因此，人類要戰勝細菌首先要戰勝自己，濫用抗菌藥物若不能得到有效遏止，將使人類回到無抗菌藥物的時代。

4 做好細菌耐藥監測，為臨床正確選擇抗生素提供指導

抗菌藥物選擇已成為臨床上最困難的用藥決策，用藥錯誤導致藥費增加、治療失敗的現象屢屢發生。在對每例患者制訂抗感染治療方案前，臨床醫師必須認真思考是否要進行抗感染治療，用哪類抗感染藥物及用藥劑量等，因此，經驗性用藥不應僅憑醫師個人意志隨意制訂方案。成功的經驗性用藥通常是在同類感染的病原譜流行病學調查、耐藥性監測、隨機對照臨床試驗以及既往的目標性治療基礎上建立起來的用藥方案。20世紀90年代，國際上逐步制訂、推行的各種感染性疾病診斷和治療“指南”，如“成人社區獲得性肺炎診治指南”，是規范抗菌藥物經驗性用藥的重要舉措，對提高抗感染治療的成功率、避免用藥混亂、減少或延緩細菌耐藥性、減少抗菌藥物的毒副反應、節約醫療衛生資源具有重要意義。

近十年來，我國細菌耐藥性監測工作已有長足發展，除了各醫院的日常細菌檢測和耐藥性監測工作外，已建立了不少跨地區的耐藥監測協作網以及省級或全國性的耐藥監測網。監測的內容除普通細菌、醫院感染細菌或ICU菌株外，近年來也有專門對社區感染尤其是呼吸道苛養菌的耐藥監測。藥敏試驗的實驗室方法也有很大進步，除了紙片擴散法以外，還有不少采用準確性更高的Etest法，甚至收集菌株集中采用瓊脂稀釋法測定MIC。這些監測為積累和充實我國的細菌耐藥資料，分析耐藥現狀和發展趨勢，制定抗菌藥物應用指南和相關政策，提供了寶貴的實驗數據。

由于存在耐藥性監測的偏倚，因此，如何客觀評價當前我國細菌耐藥現狀，正確、合理地指導臨床選用抗菌藥物就顯得格外重要—既要選擇敏感、有效的抗菌藥物，又要盡可能少用不必要的高級廣譜抗生素，以延緩細菌對高級抗生素的耐藥性。例如，在醫院內肺炎(HAP)，不少研究顯示，其常見病原譜為銅綠假單胞菌、不動桿菌、MRSA等多重耐藥菌，對于這類肺炎似乎必須使用諸如碳青霉烯類和糖肽類等高級抗菌藥物才能進行經驗性治療。近年來，一些研究發現，HAP起病時間與肺炎的常見病原體和耐藥性存在較大的相關性。將入院后5 d內發生的肺炎稱為早發性肺炎(Early-onset pneumonia，EOP)，而在此后發生的肺炎稱為晚發性肺炎(Late-onset pneumonia，LOP)，也有將后者中第6～14天發生的肺炎稱為中發性肺炎(Middle onset pneumonia，MOP)。EOP以耐藥率較低的肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌為主，而LOP才是以耐藥率較高的MRSA、產ESBLS的肺炎克雷伯桿菌、銅綠假單胞菌、不動桿菌和嗜麥芽窄食單胞菌多見。由復旦大學中山醫院牽頭，北京醫院、廣州中山三院和上海瑞金醫院參加的“HAP發生時間對病原體構成影響的回顧性隊列研究”結果也證實了這一觀點：早發性HAP病原體以克雷伯桿菌最常見(18.3%)，肺炎鏈球菌(2.4%)和流感嗜血桿菌(4.3%)也占有一定比例，而LOP則以銅綠假單胞菌(24.2%)和金黃色葡萄球菌(20.0%)為主，未發現肺炎鏈球菌和流感嗜血桿菌。分層分析顯示，在無HAP高危因素、病情屬輕中度的EOP，所分離的肺炎病原菌對頭孢曲松(羅氏芬)的總體敏感率高達80.0%；輕中度各主要病原菌對頭孢曲松的敏感率也很高，但在晚發性或重癥肺炎，其病原菌的耐藥率則顯著升高。這一結果反映頭孢曲松在早發性、輕中度HAP經驗性治療中的地位。本研究在EOP中，肺炎鏈球菌和流感嗜血桿菌等苛養菌的比例較低，與國外的研究結果不同，很可能與國內住院患者抗生素應用過濫，包括普遍預防性使用抗生素、細菌標本采集前多數已經使用過抗生素以及微生物實驗室分離苛養菌的經驗不足有關。

必須指出，以上隊列研究細菌的耐藥率仍可能被高估。這是因為該回顧性隊列研究入選資料存在明顯的選擇性偏倚：入選標準規定必須有呼吸道標本培養陽性的病例，而臨床醫師對早發性、輕中度肺炎主動進行細菌培養和藥敏試驗的比例往往較低；同時由于不少患者留取標本前多已用過抗生素，與敏感菌相比，耐藥菌引起的HAP被檢出肺炎病原菌的機會顯然要高得多。換言之，研究中許多未進行痰培養的早發、輕中度肺炎或敏感菌引起的HAP被排除。若要全面、準確地闡述上述因素對HAP病原體構成的影響，科學、合理地指導臨床經驗性用藥，應開展多中心、前瞻性隊列研究。

[1]汪 斌,梁 慧,韓 彬,等.805份血液細菌培養及耐藥性分析[J].中國實驗診斷學,2007,11(6)：813-814.

[2]劉 麗.淺析細菌耐藥機理與抗生素的合理應用[J].中國傷殘醫學,2007,15(4)：61-62.

[3]梁德雄.抗生素的“囚徒困境”—談美國CDC預防細菌耐藥性的關鍵策略[J].抗感染藥學,2007,4(1)：1-4.

[4]李明成,王立霞,李素環,等.兒科抗生素使用現狀及細菌耐藥性監測[J].中國公共衛生,2007,2(6)：650-651.

[5]王迎迎,程 君,李 慧,等.2005年安徽省細菌耐藥性監測[J].中國抗生素雜志,2007,32(7)：426-429.

[6]朱德妹,張嬰元,汪 復.2006年上海地區細菌耐藥性監測[J].中國感染與化療雜志,2007,1 7(6)：393-399.

[7]衛生部2010年全國細菌耐藥監測報告[S].衛生部2010年全國細菌耐藥監測報告,2011：1-3.

[8]農生洲,覃桂芳.加強細菌耐藥監測的緊迫性和意義[J].廣西醫學,2006,28(1)：76-79.

[9]劉健華,陳杖榴.食品動物源細菌耐藥性與公共衛生[J].中獸醫醫藥雜志,2008,1：23-24.

[10]胡彥營.細菌耐藥性的產生及控制措施[J].今日科苑,2007,16：202-203.

[11]朱 玲.細菌耐藥性—公眾健康的最大威脅[J].中國現代醫藥雜志,2006,8(9)：151-152.

[12]臧金燦.細菌耐藥性機制與臨床合理用藥[J].安徽農業科學,2007,35(5)：1377-1379.