藥物不良反應成本費用研究概況

孫世光 閆薈 王蘇會 孫曉迪 王新玲

藥物不良反應(ADR)是指合格藥品在正常用法用量下出現的與用藥目的無關的或意外的有害反應。主要包括副作用、毒性作用、后遺效應、過敏反應、繼發反應、特異性遺傳素質等［1］。ADR是藥物治療中不可避免的問題，已引起了世界各國的關注，并開展了大量的研究和探索。本文僅就與ADR有關的成本費用問題進行簡要概述，以供借鑒。

1 開展ADR成本費用研究意義重大

ADR是發病率和病死率的常見原因，并產生了很大的社會成本。據統計，與ADR相關的住院發生率為3．2% ～7．2%［2］，住院患者ADR發生率約10%～20%，其中約5%患者因嚴重的ADR引起死亡［1］。美國住院患者嚴重及致死的ADR發生率是住院患者總數的0．32% ～6．7%［3］，在大城市樣本中，有38%的藥物不良反應的誘發因素導致住院［4］。ADR致死病例占社會人口為1/2 200［1］，藥物不良反應致死平均值僅次于心臟病、癌癥和中風［3］。在歐洲，住院患者中15%因為ADR住院。在英國，內科患者中約有11%發生ADR。在我國，每年有250萬人因ADR入院治療，約有19．2萬人因ADR而死亡［3］。

ADR的發生給臨床用藥帶來了極大困擾，臨床用藥中所追求的合理用藥，包括了用藥的有效、安全與經濟，指既要對癥選藥，又要兼顧患者與社會的經濟承受力，還要避免或減少藥品不良反應的發生。由于藥品上市前研究的時間及深度有限，難以取得大量全面的資料，所以ADR的監控顯得尤為重要。1990年，美國國家統計局調查顯示，已上市藥品中51%的具有嚴重ADR的藥品，在批準上市前并未被監測到［5］，近一百年來，世界上發生過許多重大藥害事件，導致成千上萬人致死致殘。如解熱止痛藥氨基比林導致白細胞減少癥;母親孕期服用孕激素保胎致女嬰外生殖器男性化，服用反應停產生了數萬名“海豹肢”畸形兒……ADR給人類帶來的危害是多方面的，既對社會造成了傷害，更造成了難以估計的經濟損失。因此，開展ADR成本費用分析，運用經濟學技術分析ADR的危害，全面評估ADR的影響，既可為合理評價、篩選、整頓和更新藥品提供科學依據，促進用藥安全、有效、經濟，提高合理用藥水平。又可以為建立藥物經濟學指標進行探索，促進藥物經濟學評價理論的發展，還可以為政府決策提供科學依據，合理配置有限的醫療衛生資源，實現效益最大化。

2 藥品不良反應成本費用研究的內容和方法

ADR的發生具有不確定性和不可預知性，雖然產生的社會成本很大，但由于相當數量的ADR沒有上報，還有的未到醫院治療，它們雖然消耗了醫藥資源，但卻無法準確計算，而實際上醫院的治療成本也只是ADR所有成本中的一部分。因此，其治療和預防成本難以測算。目前，一般認為ADR相關成本由兩部分構成:一是因處理ADR所致的疾病的治療成本;二是為了預防ADR而導致的成本［2］。

在對ADR的費用成本評估方面，國外積累了不少經驗，總結出了三種方法［2，6，7］。第一種方法是成本研究，完成該研究分以下3個必須步驟:(1)界定藥品不良反應，這關系到試驗病例的入選和排除標準。如果標準不同，測算結果可能會出現很大差異。(2)估計藥品不良反應發生率，試驗方案設計完成后，采用前瞻性研究、回顧性分析、問卷調查等方法，記錄、采集數據，進行篩選、歸類，因果分析，評估ADR發生率(如ADR致住院率，住院期間ADR發生率)，延長住院日等。此過程必須注意數據質量，以保證研究真實客觀，結果準確。(3)對ADR的費用成本進行分類、計算。ADR的成本包括直接成本、間接成本和隱性成本［7，8］，直接成本包括直接醫療成本(藥品和醫療器械使用費、診斷檢查費、手術費、床位費等)和直接非醫療成本(食宿費、營養費、路費等)。這些成本可用直接消耗的數量和單價計算。間接成本指由ADR導致的疾病、殘疾或死亡相關的患者勞動力的損失，患者治療和家屬照顧的時間損失等。用人力資本法(humancaplital-cost approach)、摩擦成本法(friction-cost approach)和生命質量調整年法(QALYs approach)計算。隱性成本指患者ADR所致疾病遭受的痛苦、悲傷、抑郁等難以用貨幣確切計量的成本，通常被忽略，僅在制定治療方案等決策性問題時加以考慮。在藥物經濟學評價方法中，隱性成本可以通過計算QALYs測量。第二種方法是關注成本和安全利益。指在藥物生產、流通、分發、使用過程中產生的成本和效益，決策制定者必須權衡成本費用并盡量避免藥品不良反應。第三種方法探討法規和機制，實現最佳平衡的藥物治療之間的成本和效益。從經濟學角度來看，ADR不是最小化的問題，而是優化，要在成本費用和利益之間找到最優的平衡點。

3 藥品不良反應成本費用的研究與應用

目前，ADR治療費用的監測與分析是歐美國家重點研究的課題之一。Blomqvist等［9］報告了瑞典1988年至1997年炎癥性腸炎患者的治療費用和不良反應。其治療炎癥性腸病的年平均費用為7．0百萬美元，平均每年約有32例藥品不良反應報告，主要為血液學反應如粒細胞缺乏癥和全血細胞減少癥(60%)，其次是皮膚反應。氨基水楊酸是最經常被報告的藥物。Sullivan等［10］對幾個5-羥色胺再攝取抑制劑(SRIs)治療抑郁癥的直接費用、成本效益和不良反應進行了比較，認為SRIs有關的不良反應對治療的直接費用和成本效益有重大影響。在所用的依他普侖、西酞普蘭、氟西汀、帕羅西汀、富帕羅西汀、舍曲林、文拉法辛等幾個品種中，依他普侖具有SRIs同類藥品中的最低不良反應率，最低的預期治療成本和最大的效益。有報道，2000年，美國平均每個患者的住院費用約為2 017美元，其中32%用于避免不良反應［11］。美國公共衛生署估計，每年ADR事件發生超過130萬，是每年用于癌癥治療的美國人數量的兩倍，在全國的醫院1 d發生一種藥物不良反應，其潛在成本約為5 000萬美元，約有5%公共醫療服務直接由藥物不良反應引起［4］。還有研究表明，藥物不良反應事導致住院時間延長。在Lundkvist等［2］調查的4 108例中，有190例因藥品不良反應事件入院，每例事件平均引起的住院時間比正常延長2．2 d。另外兩個相似研究發現，藥品不良事件造成額外的住院天數為 1．91 d 和3．5 d［2］。Visconti等［4］在對選定的 ADR 個案研究中，對患者ADR的發生費用進行了統計。1名患者使用抗生素發生過敏反應，直接費用為:藥物治療成本:1．00美元，額外增加成本:4．00美元，運輸費用:2．00美元。間接費用為:勞動力損失成本10．00美元(根據一般的家庭傭工周工資計算)。其他費用:門診付費4．00美元。1名患者因用藥劑量錯誤導致嚴重毒性反應，需要住院13 d。其住院直接費用:病房費用1 915．0美元，藥品費用36．01美元，醫生出診費57．50美元(含醫師服務咨詢費)。間接損失費用包括:住院期間的工資損失60．00美元，住院損失部分生產力及就醫的交通成本等。

非甾體抗炎藥(Nonsteroidal Anti-inflammatDrugs，NSAIDs)是一類被廣泛使用的藥物，2000年全球NSAIDs的費用已高達100億美元［12］。對它進行經濟學研究的報道也不少，該類藥物具有鎮痛和抗炎作用，但也會引起一些副作用甚至是嚴重不良反應，其中以消化道(Gastrointestinal，GI)不良反應最常見。研究中人們發現，NSAIDs表面的價格可能不是很高，但治療由此引起GI不良反應的費用卻大幅度上升。如在英國，治療類風濕性關節炎(RA)的NSAIDs藥物總費用超過3 500萬英鎊，而預防和治療因使用這些藥物而產生的GI不良反應費用卻高達5 800萬英鎊［13］。在西班牙，1996年，每100西元(Pta，西班牙銀幣)用于NSAIDs，就要額外增加86西元用于預防或治療其可能帶來的GI不良反應［14］。1998年，因住院治療NSAIDs引起的GI不良反應費用平均在30萬至45萬西元［14］。1989年，美國通過對75 350名入選的65歲及以上年齡患者因NSAIDs引起GI不良反應的診斷和治療成本的研究中得到，用于治療GI不良反應的醫療保險支付總額約1 099萬美元，其中38%為住院治療費用，14%為門診費用，48%為處方藥物費用［15］。

我國自建立了藥品不良反應監測與報告制度后，通過ADR報告和監測數據的積累，為開展ADR費用研究提供數據基礎，使從經濟學角度開展ADR的研究成為可能。肖永紅等［16］采用文獻檢索與現場病例調查等方法，對抗菌藥物所致急性蕁麻疹、急性肝損害、急性腎損害和慢性肝損害等不良反應進行研究，結果表明，用于不良反應處理費用(不包括手術費)為:257例急性蕁麻疹總費用2 095．00元，165例急性肝損害總費用8 402．29元，126例急性腎損害總費用8 852．77元，28例慢性肝損害總費用6 736．93元，平均費用為5 288．39元;平均住院日15．46 d。郭代紅等［17］對146例ADR報表采用回顧性調查研究，結果顯示，ADR的持續時間平均每例患者12．69 d，由于ADR導致住院治療的占7．53%;平均每例患者因ADR導致的直接費用為501．92元，間接費用為102．19元，13．70%的患者消耗掉97．55%的費用。何綏平等［18］對126例ADR報告研究中發現，ADR平均持續11．13 d，其中進行藥物治療78例，所用藥品最多達13種，僅藥品一項消費金額達11 7675．34元，單例最高消費32 315．89元。北京大學中國醫藥經濟研究中心藥品不良反應經濟成本研究課題組［19］以某醫院呼吸內科、腎內科作為樣本，利用前瞻性實驗設計收集數據，開展ADR的直接經濟成本研究，結果顯示，兩個科室的平均 ADR發生率為17．01%，高于國際文獻報道的水平，患者發生一次ADR平均延長住院天數9 d，平均住院費用增加5 343元。秦侃等［20］采用回顧性方式，將1585例ADR病例按嚴重程度不同分為A(嚴重)組、B(治愈)組和C(自愈)組，利用項目法和人力資本法進行直接成本和間接成本測算，結果顯示，A組住院時間延長平均11．3 d，平均每例支付直接費用6 923．78元，B組平均每例支付直接費用83．75元，C組平均每例支付直接費用38．81元。陳崇澤［21］采用回顧性分析方法，對2009年本單位報告的140例藥品不良反應造成的直接費用和間接費用進行分析。結果表明，140例ADR中，主要為抗感染藥物(50．71%)，其次為心腦血管藥(12．14%)，ADR主要表現是皮膚及其附屬器官損害，其次是消化系統、神經系統損害。經計算140例ADR病例的直接成本為 15 695．52元，平均 112．11元，間接成本為14 013．43元，平均為100．10元。140例ADR持續時間長短不一，病情嚴重情況不同，治療天數持續最長的為26 d;每例平均為2．69 d;由于ADR導致住院的有41例，住院總天數為277 d，平均住院天數6．77 d。

在ADR費用成本研究中，主要采用經濟學技術與方法，引入數學模型，進行量化研究，全面權衡ADR風險性及藥物治療效果，重點關注特殊個體，并在患者出現ADR時果斷采取措施、盡快控制癥狀達到明顯降低治療成本的目的。

4 存在問題

ADR成本費用研究方面取得了一定進展，但還存在一些問題值得注意。

一是ADR費用測算問題。藥品不良反應成本由直接成本、間接成本和隱性成本三個部分組成。但由于沒有研究規范或標準，成本的界定與計算仍然是一個難點，特別是間接成本和隱性成本，無法進行量化計算。另外，一些輕微的ADR的費用難以測算。這都影響了ADR成本費用研究的開展二是運用經濟學原理研究藥物治療時，對ADR成本費用關注不夠。李明暉［22］等發現，在所收集的藥物經濟學研究的201份文獻中，有66．67%的文獻考慮了不良反應情況，有43．28%的文獻將不良反應納入產出指標進行分析，但只有16．42%的文獻將不良反應納入成本考慮。其中4．98%的文獻真正計算了不良反應成本。這直接增加了研究者在最后下結論時的難度。

ADR成本費用的研究仍處于探索中，勿庸置疑，ADR將永遠是疾病的一部分，藥物治療費用支出統計、損耗價值等與不良反應有直接和間接關系。積極開展ADR成本費用的研究，綜合分析藥物使用的利弊得失，將有利于正確評價藥物的治療效果，為保障人們用藥安全，提供科學合理的依據。為管理者提供決策支持，對規范臨床藥物治療，提高治療水平具有指導意義。

1 李林貴，Gucicely．國內外醫院藥品不良反應監測研究進展．中國農村衛生事業管理，2010，30:333-335．

2 Lundkvist J，Jonsson B．Pharmacoeconomics of adverse drug reactions．Fundamental＆ Clinical Pharmacology，2004，18:275-280．

3 趙林海，陳飛虎，劉國旗．藥物不良反應社會成本控制最優化的經濟學分析．醫學與哲學，2005，26:56-57．

4 Visconti JA，Smith MC．The economics of adverse drug reactions-case studies．Ann Pharmacother，2006，40:529-536．

5 黃宇虹，羅洋，張伯禮．發達國家藥物不良反應監測概況．中國新藥與臨床雜志，2008，27:629-632．

6 蒙志瑩，顧海．藥品不良反應經濟學研究初探．中國藥房，2005，16:1528-1530．

7 倫新強藥品不良反應成本測算研究進展．中國醫院藥學雜志，2010，30:1481-1483．

8 劉潔，顧海．藥品不良反應成本測算研究．衛生經濟研究，2007，24:18-19．

9 Blomqvist P，Feltelius N，Lfberg R，et al．A 10-year survey of inflamma tory bowel diseases-drug therapy，costs and adverse reactions．Alimentary Pharmacology ＆ Therapeutics，2001，15:475-481．

10 Sullivan PW，Valuck R，Saseen J，et al．A comparison of the direct costs and cost effectiveness of serotonin reuptake inhibitors and associated adverse Drug reactions．CNS drugs，2004，18:911-932．

11 Janaje Munasinghe TM，Singer DR．Costs and prevention of adverse drug reactions．European Journal of Internal Medicine，2001，12:403-405．

12 吳晶，李欣．非選擇性非甾體抗炎藥致消化道不良反應經濟負擔綜述．中國藥物經濟學，2010，3:47-53．

13 McIntosh E．The cost of rheumatoid arthritis．British Journal of Rheumatology，1996，35:781-790．

14 Lanas A．Impacto economico de los efectos secundarios gastrointestinales asociados a anti-inflamatorios no esteroideos enel Servicio Nacional de Salud．Med Clin(Barc)，2000，114:46-53．

15 Smalley WE，Griffin MR，Fought RL，et al．Excess costs from gastrointestinal disease associated with nonsteroidal anti-inflammatory drugs．J Gen Intern Med，1996，11:461-469．

16 肖永紅，侯芳，王進，等．抗菌藥物不良反應的社會與經濟后果調查．中國衛生經濟，2010，29:94-96．

17 郭代紅張志萍，劉屏，等．146例藥品不良反應的治療成本費用調查．中國藥學雜志，1999，34:345-347．

18 何綏平，梁健華．126例藥品不良反應報告與治療費用．藥物不良反應雜志，1999，3:159-162．

19 北京大學中國醫藥經濟研究中心藥品不良反應經濟成本研究課題組．藥品不良反應直接經濟成本研究．中國藥物經濟學，2007，2:30-35．

20 秦侃，范魯雁，趙林海．1585例藥品不良反應的費用測算和分析．藥物流行病學雜志，2009，18:268-270．

21 陳崇澤．140例藥品不良反應報告與成本分析．中國藥物警戒，2010，7:561-563．

22 李明暉，李洪超，馬愛霞．我國藥物經濟學評價研究的現狀、問題及建議．中國藥房，2008，19:801-805．