重組人血管內皮抑素聯合化療治療進展期胃癌的初步研究

阮春嵐 方亞平 楊勇明▲ 潘 潔

（1.臨安市人民醫院普外科，浙江臨安311300；2.臨安市人民醫院消化內科，浙江臨安311300；3.臨安市人民醫院腫瘤內科，浙江臨安311300）

恩度（endostar，YH-16）是我國自主開發的新型重組人血管內皮抑素（rh-endostatin），具有抗腫瘤血管生成作用[1]。研究表明，恩度治療多種晚期惡性腫瘤取得較好的效果，但應用于胃癌的臨床研究鮮有報道。為此，筆者進行了下述臨床隨機研究，以闡明OLF方案聯合恩度對進展期胃癌的療效。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

全組共68例，均行胃癌根治術，男38例，女30例，年齡30～76歲；隨機分為兩組，每組34例。化療組：術后1個月OLF方案化療；靶向治療組：術后1個月OLF方案化療聯合恩度靶向治療。兩組臨床資料比較見表1。兩組患者在年齡、性別、病灶部位、臨床分型、淋巴結清掃、臨床病理分期、分化程度等方面比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法

化療組術后1個月采用OLF方案：奧沙利鉑（L-OHP）130mg/m2d1，甲酰四氫葉酸（CF）200mg/m2d1-5，5-氟脲嘧啶（5-FU）400mg/m2d1-5，3周為1個周期。靶向治療組化療方案同化療組并于第1～14天每日給予恩度7.5mg/m2靜脈滴注。所有患者至少完成4個周期后評價其療效及生活質量。

表1 兩組臨床資料比較

1.3 隨訪

全部病例均門診或電話隨訪，隨訪率100%，平均隨訪時間32個月（3～47個月）。其中隨訪2年以上者60例。

1.4 生活質量評價

以KPS評分標準為指標，凡治療結束后較治療前評分增加10分以上者為改善，減少10以上者為下降，增加或減少不足10分者為穩定。

1.5 統計學處理

采用SPSS10.0統計軟件進行分析，兩組間率的比較采用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義；生存率的計算采用Kaplan-Meier法生存曲線。

2 結果

2.1 治療效果比較

化療組局部淋巴結復發1例，肝轉移1例，死亡11例，無瘤生存21例；靶向治療組：腹膜種植復發2例，局部淋巴結復發2例，殘胃復發1例，肺轉移1例，死亡23例，無瘤生存5例。兩組1年生存率分別為79.4%、85.3%，差異無統計學意義（χ2＝5.440，P＞0.05）；兩組3年生存率分別為32.4%、52.3%，3年生存率差異有統計學意義（χ2＝8.471，P＜0.05）。

2.2 生活質量改善情況

化療組生活質量改善率為61.8%（21/34），靶向治療組生活質量改善率為82.4%（28/34），兩組比較差異有統計學意義（χ2=5.421，P＜0.05）。見表2。

2.3 兩組生存曲線比較

見圖1。

3 討論

對進展期胃癌而言，目前最有效的治療策略是腫瘤根治的基礎上輔助靜脈化療，但其中、遠期生存率仍不理想，生活質量不高。術后腫瘤復發是進展期胃癌死亡的主要原因，究其原因主要是微轉移的存在，故有學者認為，目前的分期系統不能完全反映腫瘤患者的病期。術后復發的主要類型可分為：（1）殘胃或手術野（包括淋巴結）局部性復發；（2）腹膜種植性復發；（3）血源性轉移復發。本研究顯示相同的結果。臨床上往往以一種復發類型為主，常伴有其他類型同時存在[2]。因此，預防和治療進展期胃癌術后復發是提高進展期胃癌生存率的關鍵，而目前認為術后輔助化療是最有效的治療措施。OLF方案是治療進展期胃癌的常用方案之一。Louvet C等[3]報道采用OLF方案治療進展期胃癌的有效率為44.9%，國內報道為45.5%。

表2 兩組患者生活質量改善情況

圖1 生存曲線 A組：化療組；D組：靶向治療組

恩度是一種國產的廣譜的血管生成抑制劑，能夠阻斷多種血管生長因子誘導的血管生成。近來的研究表明[4，5]，恩度通過特異性地作用于新生血管的內皮細胞并抑制其遷移、誘導其凋亡，從而發揮抗血管生成作用；另外，還通過調節腫瘤細胞表面血管內皮生長因子（VEGF）的表達及蛋白水解酶的活性，多靶點發揮抗血管生成作用，間接導致腫瘤休眠或退縮。臨床試驗[4，5]表明，恩度耐受性良好，與細胞毒藥物聯合應用并不使毒性增加，不會導致骨髓抑制和胃腸道反應，對正常組織副作用極小；而且腫瘤血管內皮細胞的基因型穩定，不易產生耐藥性。恩度用于肺癌的治療取得較好的療效，但應用于胃癌患者鮮有報道。

本研究對進展期胃癌術后患者采用重組人血管內皮抑素聯合OLF方案化療治療，取得較好的效果。3年生存率靶向治療組（52.3%）較化療組（32.4%）提高了19.9%，有統計學意義（χ2＝8.471，P＜0.05）。從生存曲線比較，靶向治療組預后明顯優于化療組。化療組生活質量改善率為61.8%（21/34），靶向治療組生活質量改善率為82.4%（28/34），兩組差異有統計學意義。

結果表明，恩度與化療聯合應用具有協同作用，能明顯延長患者生存時間，提高生活質量。其可能機制：（1）重組人血管內皮抑素可使腫瘤區血管生成正常化，組織間高壓減輕，利于化療藥向腫瘤區輸送。（2）化療所致局部腫瘤區缺氧可促VEGF表達，幫助腫瘤細胞抵抗放、化療的凋亡誘導機制；而聯用恩度將預防此繼發保護效應，使治療反應增敏[4，5]。

綜上所述，重組人血管內皮抑素聯合化療對進展期胃癌根治術后的治療作用是確切的，在防治胃癌術后的轉移、降低術后復發、延長生存率、提高生存質量等方面有極其重要的價值。

[1]Folkman J.Role of angiogenesis in tumor growth and metastasis[J]. Semin Oncol，2002，29（6 Suppl 16）：15-18.

[2]金懋林，陳強，程鳳歧，等.奧沙利鉑聯合亞葉酸鈣和5-氟尿嘧啶治療晚期胃癌的研究[J].中華腫瘤雜志，2003，25（2）：172-174.

[3]Louvet C，Andre T，Tigaud JM，et al.Phase II study of oxaliplatin，fluorouracil，and folinic acid in locally advanced or metastatic gastric cancer patients[J].J Clin Oncol，2002，20（23）：4543-4548.

[4]王金萬，孫燕，劉永煜，等.重組人血管內皮抑素聯合NP方案治療晚期NSCLC隨機、雙盲、對照、多中心Ⅲ期臨床研究[J].中國肺癌雜志，2005，8（4）：283-290.

[5]楊林，王金萬，孫燕，等.重組人血管內皮抑制素YH-16治療晚期非小細胞肺癌的臨床研究[J].中華腫瘤雜志，2006，28（2）：138-141.