變更直接接觸藥品包裝材料或容器的要求及研究驗證

北京市藥品審評中心（100053）張蘇 李錚 田曉娟 周宏 佟利家

《藥品注冊管理辦法》（簡稱《辦法》）中規定，除進口藥品、國內生產的注射劑、眼用制劑、氣霧劑、粉霧劑和噴霧劑變更直接接觸藥品的包裝材料或容器，以及使用新型直接接觸藥品的包裝材料或容器以外，其他變更直接接觸藥品的包裝材料或容器屬省級食品藥品監督管理部門批準（簡稱省局審批）的補充申請事項。對于補充申請，《辦法》第一百一十條規定，申請人應當參照相關技術指導原則，評估其變更對藥品安全性、有效性和質量可控性的影響，并進行相應的技術研究。國家食品藥品監督管理局2008年5月13日頒布的《已上市化學藥品變更研究的技術指導原則》（簡稱《指導原則》），從技術角度闡述了此項變更的相關研究驗證。根據上述各項規定，現將省局審批的變更直接接觸藥品的包裝材料或容器的補充申請要求及其研究驗證總結如下：

1 補充申請要求

1.1 基本要求 藥品的包裝材料和容器是藥品的組成部分，分為直接接觸藥品的包裝材料和容器、外包裝及其附屬物（如給藥器具、藥棉、干燥劑等）。變更藥品的包裝材料和容器應能對產品質量及穩定性起到有益的作用（至少保護作用不減弱）；藥物和包裝材料/容器之間不得發生不良相互作用；須注意使用符合藥用要求并已獲得藥品包裝材料和容器注冊證的材料。

1.2 省局審批的變更直接接觸藥品的包裝材料或容器的補充申請事項 省局審批的變更直接接觸藥品的包裝材料或容器的補充申請事項屬于Ⅱ類變更。申請事項包括：①變更直接接觸藥品的包裝材料或容器（不包括進口藥品、國內生產的注射劑、眼用制劑、氣霧劑、粉霧劑、噴霧劑變更直接接觸藥品的包裝材料或容器；使用新型直接接觸藥品的包裝材料或容器）；②變更非無菌液體或半固體制劑包裝容器的大小和/或形狀；③變更直接接觸藥品的包裝系統中的附屬物。

2 前提條件及研究驗證工作

2.1 變更直接接觸藥品的包裝材料或容器

2.1.1 前提條件 ①屬于非無菌的固體制劑（如片劑、膠囊）、半固體（軟膏、乳膏）或液體制劑（如溶液、混懸液）。如為半固體或液體制劑，其中不得含有極性溶劑。②變更后包裝材料在已上市的同給藥途徑、同劑型產品中已有使用。③變更后包裝材料與原包裝材料相比，具有一致或更好的防止水分/氧氣滲透能力，或具有更好的避光功能。④產品的穩定性不得降低。⑤如原包裝具有防止兒童誤打開等特性，變更包裝材料不得改變原有特性。⑥《指導原則》Ⅱ類變更中的口服制劑由瓶裝改為鋁塑泡罩包裝，去除具有遮光、防潮等作用的功能性外包裝也包括在內。

2.1.2 研究驗證工作及要求 ①明確藥包材變更的原因，列出變更后包裝材料的質量標準及在已上市的同給藥途徑、同劑型產品中已有使用的依據。②對變更后的包材組成或材質描述清楚，提供變更前后包裝材料相關特性的對比數據，如水蒸氣和氧氣的透過情況。③采用新包裝三批樣品進行3～6個月加速試驗及長期留樣穩定性試驗，并與原包裝產品穩定性情況進行比較。若變更為防潮避光的功能性包裝等，應進行相應的影響因素試驗并在穩定性考察中關注相應的指標；對于變更前后藥包材的水蒸氣透過量和氧氣透過量數據，一般可通過藥包材的質量標準獲得，無需自行檢測；穩定性考察項目是否全面，留樣條件是否正確，留樣終點應進行微生物限度檢查；非無菌口服液體制劑（如口服溶液、混懸液）變更后包裝材料為半透性容器的，根據藥典要求加速試驗應放置于低濕條件（40℃/RH20%）下，以考察包裝阻止蒸氣狀態外逸的能力。④對連續生產的三批新包裝樣品進行檢驗。⑤對說明書、包裝標簽中的相關內容進行修訂。在說明書中包裝項下應列明具體的包裝材料，以體現包裝材料的變化。如將PVC泡罩包裝變更為PVC/PVDC泡罩包裝，應寫為鋁塑（PVC/PVDC-AL）泡罩包裝，而不應籠統表述為鋁塑泡罩。

2.2 變更非無菌液體或半固體制劑包裝容器的大小和/或形狀

2.2.1 前提條件 ①包裝材料一致；②產品穩定性不得降低；③如原包裝具有防止兒童誤打開等特性，變更包裝材料不得改變原有特性；④變更后藥品包裝數量未發生變化。

2.2.2 研究驗證工作及要求 ①說明變更原因，并詳細描述變更后的包裝容器情況。②采用新包裝三批樣品進行3～6個月加速試驗及長期留樣穩定性試驗，并與原包裝產品穩定性情況進行比較。應注意穩定性考察項目是否全面，留樣條件是否正確。③對連續生產的三批新包裝樣品進行檢驗。④對說明書、包裝標簽中的相關內容進行修訂。

2.3 變更固體制劑包裝系統中的干燥劑和惰性填充物

2.3.1 前提條件 ①原包裝系統產品穩定性不存在問題；②干燥劑應和產品明顯區分，以避免誤用；③運輸和貯藏期間，產品脆碎度及相關物理性質不受影響。

2.3.2 研究驗證工作及要求 ①說明變更原因，并詳細描述變更情況。②說明干燥劑的組成，并在包裝標簽中明確注明產品使用了干燥劑。③證明產品在貯藏和運輸期間，脆碎度及相關物理性質是否發生了變化。