糖尿病性心肌病發病機制的實驗研究進展

武 琦，呂祥威，姚艷敏，徐彤彤

(桂林醫學院附屬醫院，廣西桂林541000)

研究顯示，各種心血管并發癥如大中動脈和冠狀動脈粥樣硬化增加均與糖尿病(DM)有關，而微血管病變(除視網膜和腎臟病變外)也可引起心臟結構和功能病理性改變。1972年Rubler等［1］將這種DM患者在無冠心病和高血壓情況下發生的心室功能紊亂定義為DM性心肌病。現將近年來DM性心肌病發病機制的實驗研究進展綜述如下。

1 動物模型

多數研究認為1型DM模型可由胰島β細胞的毒素鏈脲佐菌素誘導，而2型DM模型Zucker鼠表現為瘦素受體信號損傷或缺少瘦素蛋白;db/db鼠遺傳模型表現出肥胖和胰島素抵抗［2］。有學者對肥胖DM鼠模型左心室插入導管進行研究，發現左心室收縮功能受dP/dt影響最初增強，血容量增加，并使交感神經興奮引起潛在肥厚。Van den Bergh等通過壓力容量導管對鼠心臟血流動力學改變進行了評估，結果發現收縮功能減弱有一個負荷量變。DM心臟是否對損傷更加敏感還存在爭議，但有動物實驗研究發現結扎冠狀動脈后有DM性心肌病的動物會出現左心功能減弱和心室重塑加速。Zuvker、db/db鼠模型局部缺血后，胰島素抵抗會使心肌自我恢復減弱且變化不受梗死面積影響，而高脂飲食模型卻無此改變;對Zuvker鼠運用胰島素增敏劑噻唑烷二酮治療，能夠促進缺血恢復;去偶聯白喉毒素A的轉基因小鼠(無DM的胰島素抵抗和肥胖模型)心臟缺血后的恢復未受損［3］。綜上，胰島素抵抗能夠增加嚙齒類動物心臟缺血再灌注損傷的敏感性，高血糖可能會加劇其進展。

2 發病機制

目前研究重點為DM致心肌收縮力降低的機制，包括鈣離子內環境紊亂、腎素—血管緊張素系統(RAS)活化、氧化應激反應過激、基質代謝改變及線粒體失調等。

2.1 鈣離子內環境損傷 鈣離子是心肌細胞內最主要的收縮因子。最近Cessario等［4］發現，DM性心肌病模型動物鈣離子內環境改變影響心肌功能的機制與降低Na+-Ca2+交換酶、Ca2+-ATP酶活性及抑制肌漿網回升鈣濃度有關。在1型DM模型鼠細胞中肌漿網鈣儲存、釋放及再攝取水平均較低，鈣通過Na+-Ca2+交換亦不活躍，但觸發肌漿網中鈣釋放的L型鈣通道未發生改變。肌漿網功能下調與其Ca2+-ATP酶、Ryanodine受體蛋白下調及未磷酸化類受磷蛋白增加有關。2型DM dd/db模型鼠心肌細胞鈣外流減少，肌漿網鈣泵途徑、Ryanodine受體表達下調，鈣通過Na+-Ca2+交換體外流增加。此外，心臟表達肌漿網鈣泵和Na+-Ca2+交換酶下調已在1型和2型DM中被證實。Trost等［5］發現過度表達肌漿網鈣泵的轉基因小鼠可避免鏈脲佐菌素導致的心臟損傷，表明DM鈣離子水平變化對心臟功能具有顯著影響。

2.2 RAS活化 DM性心肌病模型血管緊張素Ⅱ受體濃度及mRNA表達升高。實驗證明DM模型RAS系統活化與心肌氧化損傷、心肌內皮細胞凋亡及肥大有關，并可導致間質纖維化。阻止鏈脲佐菌素處理小鼠的RAS系統可通過恢復肌漿鈣部分減少心臟功能紊亂［6］，而封閉RAS系統可恢復DM導致的肌漿網鈣負荷及 Ryanodine受體消耗［7］。表明抑制RAS系統可減少鏈脲佐菌素所致DM小鼠心肌過氧化物產生，卡托普利對此類小鼠具有心臟保護作用。

2.3 氧化應激增強 心臟活性氧(ROS)產物增加是DM性心肌病進展的一個重要因素，ROS及抗氧化屏障損傷均可促進氧化應激產生。實驗證明，在1型和2型DM中均存在ROS高表達，在1型DM小鼠模型心臟中，線粒體過氧化物酶高表達可改變線粒體功能、形態及心肌細胞功能，同時也存在如還原型輔酶H、氧化物酶及隨黃嘌呤氧化酶系活性增加而伴發一氧化氮合成酶活性下降的非線粒體來源ROS產物的證據，但心臟抗氧化屏障作用仍然存有爭議。ROS產物增加可能會活化異常信號途徑，從而導致細胞死亡、細胞凋亡;ob/ob、db/db模型心臟中標記的細胞凋亡蛋白酶3明顯增加，提示ROS產物增加可促進異常心肌重塑，最終導致DM性心肌病相關形態特征及功能異常。除此之外，ROS產物增加可放大高糖血癥中蛋白激酶C活性，增加葡萄糖獲取信息，致使糖基化終產物增加，通過醇糖還原酶途徑增加葡萄糖量，進而引發DM性心肌病的并發癥。研究證實，在1型及2型DM性心肌病的動物模型中，心臟高表達的金屬硫蛋白、過氧化氫酶及錳過氧化物歧化酶可經強化線粒體ROS系統清除功能而得到改善［8］，從而減輕DM所致心臟功能失調。因此，減少ROS產物或加強抗氧化屏障機制有望改善DM心肌功能。

2.4 基質代謝改變 DM心肌細胞代謝紊亂的特征是葡萄糖和乳酸代謝減弱，脂肪酸代謝增強，心肌組織中存在葡萄糖無氧酵解和有氧氧化障礙。此一方面可因葡萄糖轉運子1和4活性降低使葡萄糖向心肌細胞內轉運減少、心肌細胞攝取葡萄糖減少;另一方面胰島素缺乏使脂肪組織脂解明顯增強、游離脂肪酸明顯增加、丙酮酸脫氫酶復合物的脂肪酸氧化活性受抑，最終使葡萄糖有氧氧化代謝減少，心肌細胞凋亡增加［9］。DM性心肌病的基質代謝轉化機制非常復雜，包括脂肪酸配送增加、胰島素信號傳遞減少及旁路激活等。在ob/ob和db/db鼠中，脂肪酸氧化增加和葡萄糖氧化減少與過氧化物酶體增殖物激活受體(PPAR)-α、PGC-1高表達無明顯相關性，葡萄糖利用減少的原因可能是脂肪酸利用增加或胰島素信號受損。研究發現，小鼠心肌細胞胰島素受體缺失后，隨熱量產生及肥胖持續時間延長，旁路 PPAR-α/PGC-1信號可增加脂肪酸氧化及肉毒堿十六烷酰轉移酶1、長鏈酰基輔酶A脫氫酶等基因表達;2型DM鼠心肌對脂肪酸的攝取量增加，使CD36在細胞膜重新分配［10］。

DM性心肌病基質改變是否可直接引起心功能受損是目前研究的重要課題。在長期的1型DM研究中，胰島素替代治療使葡萄糖利用率增加，且能逆轉與DM有關的代謝異常及心臟收縮功能障礙。對DM Zucker鼠給予PPAR-γ激動劑能恢復心臟功能、逆轉脂毒性，且隨葡萄糖代謝增加心功能逐漸增強。對脂毒性轉基因鼠模型的研究顯示，通過人類載脂蛋白B轉基因高表達、瘦素濃度增加而逆轉心肌脂肪變性可使心功能改善。2型DM Zucker鼠模型在脂肪酸供給量增加情況下可能存在脂肪酸氧化受限，PARA-γ興奮劑有望改變葡萄糖代謝和減少脂毒性;對不同年齡db/db鼠使用PPAR-γ或PARA-α激動劑可減少脂肪酸氧化、增加葡萄糖利用、使體內代謝趨于平衡，但不能糾正心臟功能失調。故應用PPAR-γ或 PPAR-α抑制劑聯合治療db/db鼠，可望(通過小鼠圍產期高表達葡萄糖轉運蛋白4的特點)阻止2型DM模型鼠代謝基質改變，改善心臟功能。最近研究發現，DM模型鼠心肌脂肪酸氧化量增加同時心肌耗氧量也增加，使心臟更容易受損;通過高濃度葡萄糖、胰島素灌注提高葡萄糖利用率和心臟功能，可減輕db/db鼠缺血再灌注損傷，并促進受損心肌功能恢復［11］。

3 小結

總之，DM性心肌病是DM的一種重要并發癥，可增加心衰發生率，與潛在冠心病無關。其為高血糖、胰島素抵抗與高胰島素血癥或胰島素缺乏對心肌細胞的直接毒性或引發的代謝紊亂所致，并通過增強氧化應激反應、鈣離子內環境受損、RAS激活等病理生理過程使心肌細胞凋亡、心肌收縮力降低、心臟結構異常，并最終發展為心功能不全。

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