SLE患者Th1/Th2細胞因子表達的研究進展

高文峰，劉義慶，王子娥，張炳昌

(山東大學(xué)附屬省立醫(yī)院，濟南250021)

系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)發(fā)病原因尚不明確，可能與遺傳、感染、性激素失調(diào)等因素有關(guān)。多項研究表明，細胞因子網(wǎng)絡(luò)失衡可能是SLE發(fā)病機制中的重要組成部分，其中Th1細胞因子主要參與器官特異性自身免疫性疾病，如多發(fā)性硬化(MS)及類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(RA)等，而Th2細胞因子在SLE及過敏性疾病中占優(yōu)勢［1］。

1 生理狀態(tài)下的Th1/Th2細胞表達

CD4+T細胞按照細胞因子分泌模式和生物學(xué)功能可分為兩大類，其中 Th1 亞群主要分泌 IL-2、IL-17、IFN-γ、TNF-α等細胞因子，效應(yīng)以細胞免疫為主;Th2亞群主要分泌IL-4、IL-5、IL-6等細胞因子，效應(yīng)主要為介導(dǎo)體液免疫、B細胞和嗜酸性粒細胞活化及IgE生成。廣義Th1/Th2可代表機體復(fù)雜的細胞因子網(wǎng)絡(luò)，可從整體上對機體免疫狀況進行評價。Th1/Th2細胞的作用主要包括自身促進及相互抑制，此交互負反饋調(diào)節(jié)作用在生理情況下保持相對平衡。Th1/Th2平衡狀態(tài)被打破時機體處于Th1/Th2漂移狀態(tài)，可誘發(fā)SLE、移植反應(yīng)、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、習(xí)慣性流產(chǎn)及腫瘤等疾病。

2 SLE患者的Th1/Th2細胞表達

SLE患者外周血單個核細胞(PBMC)產(chǎn)生的Th1細胞因子減少、Th2細胞因子增多，Th2細胞在SLE發(fā)病中起關(guān)鍵作用［1～3］;亦有學(xué)者認為，SLE 患者血清 IFN-γ 水平顯著增加，即Th1占優(yōu)勢，并可加速狼瘡向自身免疫性疾病發(fā)展［4］。

2.1 Th1型細胞因子 ①IFN-γ:在自身免疫性腎炎發(fā)展中起關(guān)鍵作用，可刺激IgG2a和IgG3獨特型自身抗體產(chǎn)生，其中后者具有極強的激活補體特性和致腎病作用，可形成狼瘡腎炎的特異性“線圈樣”沉積，用抗 IFN-γ單抗或可溶性IFN-γ受體可延緩病情進展，IFN-γ基因敲除MRL-Faslpr小鼠的組織損傷和血清學(xué)特征均明顯減輕，生存時間明顯延長。多數(shù)學(xué)者認為 SLE患者血清 IFN-γ降低［1］，但 Uhm等［5］研究發(fā)現(xiàn)彌漫增殖性狼瘡腎炎(Ⅳ型)腎組織局部以Th1細胞免疫反應(yīng)占優(yōu)勢，尤其是IFN-γ表達升高;曾惠瓊等報道IFN-γ水平增高與SLE疾病活動性呈正相關(guān);Nicoletti等［6］發(fā)現(xiàn)預(yù)防性給予外源性IFN-γ可以減輕狼瘡鼠病情，而治療性給予IFN-γ卻可加重病情。IFN-γ高表達可能與SLE患者的血管球性腎炎發(fā)生有關(guān)［5］。②IL-2:又稱為T細胞生長因子，是機體免疫網(wǎng)絡(luò)中重要的淋巴因子，可增強細胞毒性作用、激發(fā)遲發(fā)型變態(tài)反應(yīng)、誘導(dǎo)細胞分化增殖、促進自然殺傷細胞活性、誘導(dǎo)干擾素產(chǎn)生及介導(dǎo)腫瘤免疫等，其作用有賴于和IL-受體(IL-2R)的相互影響。活動期和非活動期SLE患者PBMC中IL-2均低于正常對照者，且活動期明顯低于非活動期［7］。Gibson等報道SLE患者淋巴細胞中IL-2合成明顯降低;Viallard等發(fā)現(xiàn)SLE患者PBMC中的IL-2低于對照組，但差異無顯著性。③IL-12:主要由單核—巨噬細胞、B細胞及其他輔助細胞受抗原刺激后產(chǎn)生，具有誘導(dǎo)Th0細胞向Th1細胞分化、促進T細胞和NK細胞增殖、誘導(dǎo)IFN-γ產(chǎn)生和增強細胞毒T淋巴細胞(CTL)分化等功能，其中誘導(dǎo)生成IFN-γ幾乎為其最重要的生理功能之一。IL-12通過調(diào)節(jié)Th1/Th2細胞因子平衡在抗感染和自身免疫疾病中起重要作用。Caligaris等發(fā)現(xiàn)，IL-12與自身免疫性疾病密切相關(guān)，并參與狼瘡性腎炎的發(fā)生和發(fā)展;鄭祥雄等報道，不同發(fā)病時期SLE患者血清IL-12水平顯著低于對照組，且與抗雙鏈DNA(ds-DNA)抗體、抗核抗體(ANA)、血沉呈明顯負相關(guān)，尤以活動期為著。④IL-18:是一種復(fù)雜的前炎癥因子，主要在巨噬細胞、T淋巴細胞和樹突狀細胞等細胞中表達。可與IL-12協(xié)同作用于Th1細胞，誘導(dǎo)其產(chǎn)生細胞因子，促進T細胞增生;也可單獨作用于T淋巴細胞和NK細胞，介導(dǎo)Th2細胞的免疫反應(yīng)。IL-18能促進PBMC產(chǎn)生IFN-γ、IL-2和粒細胞—巨噬細胞集落刺激因子等細胞因子，增強NK細胞的細胞毒作用。研究表明，SLE患者IL-18明顯升高，并與SLE疾病活動度指數(shù)(SLEDAI)呈顯著正相關(guān)，認為IL-18在SLE發(fā)病和疾病活動性中可能起作用［8～10］。

2.2 Th2型細胞因子 ①IL-4:主要由活化CD+4T細胞產(chǎn)生，CD+8/CD4T細胞、活化肥大細胞亦可產(chǎn)生，可促進B細胞增殖產(chǎn)生抗體，誘導(dǎo)高水平IgE、IgG產(chǎn)生，在Ⅰ型變態(tài)反應(yīng)中起重要作用。IL-4又是一種T細胞生長因子，能促進Th0向Th2細胞方向轉(zhuǎn)化、使Th2細胞因子產(chǎn)生增多，進而促進SLE患者自身抗體的免疫應(yīng)答反應(yīng)，加重SLE的病理損傷。Viallard發(fā)現(xiàn)，SLE患者PBMC體外培養(yǎng)產(chǎn)生的IL-4較對照組升高;狼瘡鼠模型研究發(fā)現(xiàn)抗IL-4單抗可有效預(yù)防狼瘡腎炎發(fā)病。②IL-10:是一種刺激Th0細胞向Th2細胞分化的重要細胞因子及B細胞的重要活化劑，可調(diào)節(jié)B細胞分化和死亡。SLE模型鼠MRL-lpr/lpr疾病活動期淋巴細胞中可檢測到IL-10高表達，且血清IL-10與SLEDAI和抗 ds-DNA抗體呈正相關(guān)，與C3、C4和淋巴細胞減少呈負相關(guān)［11］;連續(xù)注射IL-10可顯著加速狼瘡鼠發(fā)病，促進蛋白尿和腎小球腎炎出現(xiàn)，死亡時間提前5～6周;抗IL-10單抗可明顯抑制抗ds-DNA自身抗體產(chǎn)生，提高狼瘡鼠存活率。國內(nèi)學(xué)者任小英等［12］發(fā)現(xiàn)，人IL-10基因-592C/A多態(tài)性與SLE易感性無關(guān)。③IL-13:是一種由活化Th2細胞產(chǎn)生的抗炎性細胞因子，可抑制單核—巨噬細胞炎癥性細胞因子的基因轉(zhuǎn)錄和蛋白質(zhì)合成，并可促進單核細胞和中性粒細胞IL-1受體拮抗劑產(chǎn)生及IL-1Ⅱ型受體表達。狼瘡性腎炎患者PBMC中IL-13 mRNA表達及血漿IL-13水平均高于正常對照組，且血漿IL-13水平與抗ds-DNA抗體滴度、C3、C1及狼瘡性腎炎活動指數(shù)(AI)均呈等級相關(guān)［13］。

3 結(jié)語

總之，活動性SLE發(fā)病機制主要為Th1細胞因子功能下降、Th2細胞因子功能亢進;但其免疫紊亂狀態(tài)遠較此復(fù)雜，不同活動狀態(tài)、部位及病理類型SLE的免疫紊亂狀態(tài)可能不同，Th1/Th2細胞因子失衡在SLE發(fā)病中的作用還有待于進一步研究。

［1］武尚文.女性系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者血清Th相關(guān)細胞因子水平分析［J］.中國實用醫(yī)藥，2009，4(21):35-37.

［2］Chen S，Hu DW，Shi XG，et al.The relationship between Th1/Th2-type cells and disease activity in patients with systemic lupus erythematosus［J］.Chin Med J，2000，113(10):877-880.

［3］張運麗，朱燕，高戈.IL-2、IL-6表達與ds-DNA在SLE檢測中的相關(guān)性和臨床意義［J］.現(xiàn)代醫(yī)藥衛(wèi)生，2007，23(4):477-478.

［4］Argyrios NT，Stefanos K，Dwight HK，et al.The role of IFN-g in systemic lupus erythematosus:a challenge to the Th1/Th2 paradigm in autoimmunity［J］.Arthritis Res，2001，3(3):136-141.

［5］Uhm WS，Na K，Song GW，et al.Cytokine balance in kidney tissue from lupus nephritis patients［J］.Rheumatology，2003，42(8):935-938.

［6］Nicoletti F，Di Marco R，Zaccone P，et al.Dichotomic effects of IFN-gamma on the development of systemic lupus erythematosus-like syndrome in MRL-lpr/lpr mice［J］.Eur J Immunol，2000，30(2):438-447.

［7］鄒吉敏，袁寶軍，安心，等.系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者血清IL-13、IL-12、IL-2和IFN-γ檢測及意義［J］.中國煤炭工業(yè)醫(yī)學(xué)雜志，2006，9(6):560-561.

［8］高明，譚愛國，謝志賢，等.白細胞介素-18與系統(tǒng)性紅斑狼瘡活動性關(guān)系探討［J］.中國臨床保健雜志，2005，8(6):486-488.

［9］Park MC，Park YB，Lee SK.Elevated interleukin-18 levels correlated with disease activity in systemic lupus erythematosus［J］.Clin rheumatol，2004，23(3):225-229.

［10］康麗莉，顧健，何斌，等.白細胞介素-18在SLE、RA不同病期水平變化［J］.醫(yī)學(xué)研究雜志，2009，38(9):57-60.

［11］Chun HY，Chung JW，Kim HA，et al.Cytokine IL-6 and IL-10 as biomarkers in systemic lupus erythematosus［J］.J Clin Immunol，2007，27(5):461-466.

［12］任小英，李燕，任麗玲，等.人類白細胞介素基因-592C/A多態(tài)性與SLE相關(guān)性研究［J］.中國醫(yī)藥指南，2011，9(4):24-27.

［13］張肇，陳孝文，江黎明，等.狼瘡性腎炎患者IL-13的血漿水平和基因表達［J］.中華腎臟病雜志，2000，16(1):20-23.