圍術期的抗血小板治療

周淑新,佟俊萍 (編譯)

心血管病患者需不中斷地終生使用阿司匹林。植入裸金屬支架后 6周、心肌梗死后 3～6個月及植入藥物洗脫支架后至少 12個月必須使用氯吡格雷 (Clopidogrel)治療。持續(xù)用雙聯(lián)抗血小板治療的支架植入患者,由于手術導致的易凝狀態(tài),早期停用用作心血管病二級預防的抗血小板治療,使術后心肌梗死及死亡風險增加 5～10倍。血運重建與手術間隔時間越短,嚴重心臟事件發(fā)生的風險就越高。擇期手術應遲于這些時段,挽救生命的、半緊急或緊急手術需在連續(xù)使用雙聯(lián)抗血小板治療的情況下完成。單用阿司匹林或氯吡格雷使手術出血風險增加約 20%,而雙聯(lián)抗血小板治療使手術出血風險增加約50%。現(xiàn)有的臨床數(shù)據(jù)提示,除了密閉腔 (如顱內(nèi)、眼后房)或大出血及止血困難的手術,圍術期停用抗血小板藥的心血管事件風險要高于繼續(xù)使用這些藥的手術出血風險[1]。

腦卒中、心肌梗死、心肌血運重建或診斷為周圍動脈病或急性冠脈綜合征后,長期抗血小板治療為二級預防的重要組分。裸金屬或藥物洗脫支架經(jīng)皮冠脈介入治療后,雙聯(lián) (阿司匹林和氯吡格雷)抗血小板治療預防支架血栓形成。圍術期因術后血小板活性增強,增加了用抗血小板藥物指征;不過用這些藥也會增加手術出血風險,抗血小板治療的出血風險是否低于停用這些藥的血栓形成風險是關鍵問題[1]。

臨床主要建議[1]

對不穩(wěn)定性冠脈綜合征和頑固性心絞痛患者,建議術前做冠脈血運重建,但與穩(wěn)定性 (甚至嚴重)冠脈病患者采用合理內(nèi)科治療及適當控制心率相比,未見其獲益性。半緊急手術病例,在完善內(nèi)科保護治療 (β-阻滯劑、抗血小板制劑、他汀類藥物)前提下手術要低于冠脈血運重建 6周內(nèi)的手術風險。此綜述基于現(xiàn)有科學證據(jù)提出了圍術期抗血小板治療管理建議。不過,至今尚無可對圍術期患者進行決策性指導的大型前瞻性隨機對照研究;大多數(shù)現(xiàn)有數(shù)據(jù)源于非隨機觀察或準試驗研究[1]。

1 抗血小板治療[1-3]

阿司匹林有效劑量范圍 75～325 mg/d。氯吡格雷 (75 mg/d)作為藥物前體經(jīng)肝細胞色素氧化生成活性代謝物。某些親脂他汀類藥和質(zhì)子泵抑制劑 [或許除了泮托拉唑 (pantoprazole,Protonix)],及咪達唑侖 (Midazolam)與氯吡格雷競爭同類細胞色素,而降低其活性代謝物水平達 30%。停用阿司匹林或氯吡格雷 5 d后,血小板聚集反應回到基線。單用阿司匹林或氯吡格雷的出血風險,兩者間無顯著差異[1]。

與氯吡格雷相比,新藥普拉格雷 (prasugrel,Effient)預防支架血栓形成更有效,但其使出血風險增加 30%。有 3種新藥屬血小板二磷酸腺苷受體抑制劑正在臨床試驗中:坎格雷洛 (cangrelor,靜脈用短效可逆抑制劑);口服用可逆抑制劑替格瑞洛 (ticagrelor)及依諾格雷 (elinogrel)。與氯吡格雷比較,這些藥差異性小,作用快,作用時間短;不過,直接與氯吡格雷比較,他們對臨床結(jié)果的影響尚不清楚[1]。

急性冠脈綜合征或支架植入后,只要不完全被細胞層覆蓋,冠脈病變和支架就如同不穩(wěn)定斑塊,因此需強調(diào)雙聯(lián)抗血小板治療 (即阿司匹林和氯吡格雷)。裸金屬支架的金屬架,6周內(nèi)被平滑肌細胞、3個月內(nèi)被正常內(nèi)皮覆蓋。藥物洗脫支架內(nèi)皮化速率要慢,3個月 13%,3年56%。因而,建議用氯吡格雷持續(xù)時間:裸金屬支架植入后 6周,藥物洗脫支架植入后至少 12個月 (見表 1)。若為高風險情形 (如:藥物洗脫支架植入:優(yōu)勢型、近端、開口或分叉位置[1];注:動脈分支處,剪切應力低且血流速度慢,因而是動脈粥樣硬化斑塊、血栓和炎癥的好發(fā)部位[2]),或高風險患者 (如年長、糖尿病、射血分數(shù)低或腎衰),這些最短持續(xù)時間可延長 ＞1年。藥物洗脫支架晚期血栓形成少見 (發(fā)生率為 6%/年),但屬災難性事件,死亡率達 19%～45%。如同既往血管網(wǎng)內(nèi)正常血流突然中斷,而組織未做預處理[1]。

表 1 冠脈事件后抗血小板治療持續(xù)時間建議[1]

1.1 停藥[1]停用阿司匹林與心臟并發(fā)癥風險增加相關 (優(yōu)勢比 OR=3.1),10 d達到高點;冠脈支架植入后此風險要高許多 (OR=90)。藥物洗脫支架植入超過 2年后,停用阿司匹林發(fā)生急性血栓形成的也有病例報告。停用阿司匹林和晚發(fā)藥物洗脫支架血栓形成的平均間隔時間為 7 d。因此阿司匹林應不中斷地終生使用。

停用氯吡格雷是支架血栓形成的最重要獨立預示因子,藥物洗脫支架植入后前 18個月優(yōu)勢比為 14～57。雖然尚未確定植入支架后氯吡格雷合理的治療持續(xù)時間,但有良好臨床證據(jù)表明,1年內(nèi)停用氯吡格雷危險。

圍術期停用抗血小板治療危害較多,以血小板聚集力增強為特征。因大手術、血管成形術和支架植入后前 6周內(nèi)停用雙聯(lián)抗血小板治療,導致心血管死亡率達 71%,而圍術期維持治療的死亡率 ＜5%(見表 2)。死亡率與血運重建和手術間隔時間呈負相關。

表 2 血管成形術和支架植入后 6周內(nèi)過早停用抗血小板藥物并發(fā)癥發(fā)生率 (%)[1]

1.2 出血與血栓風險比較[1,3]某研究比較了圍術期停用與繼續(xù)用抗血小板藥物的影響,雖然缺乏隨機對照試驗依據(jù),但此研究表明,非心臟手術期間,單用阿司匹林或氯吡格雷使出血風險平均增加 20%。某些手術,如扁桃體切除或經(jīng)尿道前列腺切除術,術后出血明顯增加。僅有顱內(nèi)神經(jīng)外科報告了危及生命的出血[1]。

某對用與不用阿司匹林患者手術出血做了對照的 474項研究的薈萃分析發(fā)現(xiàn),死亡率及并發(fā)癥率未發(fā)生變化。除了血管、內(nèi)臟和經(jīng)支氣管手術數(shù)據(jù)有限,阿司匹林與氯吡格雷共用使相關出血風險增至 50%。盡管止血時間長而且困難,尤其是因骨骼及創(chuàng)面組織滲出增加,但未見手術死亡率和長期并存病增加。有 3項研究對用與不用雙聯(lián)抗血小板治療對普外科手術輸血率的影響做了比較,所得結(jié)果不一致 (抗血小板治療組無顯著增加,4%、12%和 16%)。而且,因輸血短期并發(fā)癥率 (0.4%)及輸血長期相對生存率減少 [16%。注:Surgenor等[3]對心臟手術患者住院期間輸入 1或 2 U紅細胞的長期生存率做了調(diào)查,3 254例患者,輸入 1或 2 U紅細胞的患者占 36%,其中術中占 43%、術后 56%、術前 1%。輸血患者多屬貧血、年長、年少、女性或有較多并存病者。與那些未輸血患者相比,因心臟手術住院期間所有接受了 1或2 U紅細胞患者的生存率顯著下降,P＜0.001。校正患者和疾病后,輸入 1或2U紅細胞的患者,長期死亡風險要高 16%,校正危害比 =1.16,95%CI(1.01,1.34),P=0.035],比術前停止抗血小板治療 30%的平均死亡率要少得多[1]。除了密閉腔(如顱內(nèi)神經(jīng)外科、脊髓外科、眼后房手術)或大出血且止血困難的手術,阿司匹林和氯吡格雷并未增加其他手術并發(fā)癥[1]。

繼續(xù)使用雙聯(lián)抗血小板治療的支架患者,圍術期心肌梗死和死亡結(jié)合率與穩(wěn)定性冠脈病心肌梗死和死亡結(jié)合率相等(1%～6%,依手術類型而定);而停止抗血小板治療與心肌梗死風險 (20%～40%)和死亡風險 (20%～85%)增加 5～10倍,取決于血運重建和手術間隔時間。因此,冠脈血栓形成風險要高于手術出血風險,若可能術前要避免停用阿司匹林和 (或)氯吡格雷。心臟病醫(yī)生、麻醉師和外科醫(yī)生需進行良好的溝通,以便根據(jù)每例患者的具體情況,權(quán)衡所有風險因素后做出決策,包括冠狀動脈情況 (如高風險或低風險支架,心肌威脅量)、患者情況 (如年齡、凝血障礙、并存病)和手術類型。基于患者心血管及手術出血風險的圍術期管理見表3[1]。

2 目前指南建議[1,4-5]

由于缺乏臨床試驗,目前基于觀察數(shù)據(jù)專業(yè)學會的建議,試圖對因過早中斷抗血小板藥物導致的高風險提供最安全的管理。作為腦卒中、急性冠脈綜合征、心肌梗死或冠脈血運重建后的二級預防,阿司匹林應終生使用,不能因手術中斷,無論

事件后多久,需采用阿司匹林使用建議[1]。Biondi-Zoccai等[4]的薈萃分析表明,阿司匹林使用不依從或停用與主要嚴重心臟事件風險高出 3倍相關 [OR=3.14(1.75,5.61),P=0.0001]。冠狀動脈病中 -高風險者,阿司匹林使用不依從或停用與預后不良相關。所以,僅在患者出血風險明顯高于動脈血栓形成事件風險時才能停用阿司匹林。除了糖尿病患者,阿司匹林作為一級預防,停用不會增加圍術期風險[1]。

單純擴張術后 2周、裸金屬支架后 6周和藥物洗脫支架后至少 12個月,建議采用雙聯(lián)抗血小板治療。所有擇期手術均應遲于這些間隔時間。僅挽救生命的手術可在患者依然用阿司匹林和氯吡格雷情況下完成;除非出血風險極大,術前不應中斷雙聯(lián)抗血小板治療。與未做血運重建術比較,裸金屬支架或血運重建術后前 6周手術風險要高。3個月后才能表現(xiàn)出血運重建總獲益性,即死亡率與無冠狀動脈病患者術后死亡率相等。為此,建議擇期手術的間隔時間比挽救生命手術的間隔時間要長[1]。

表 3 根據(jù)心臟和出血風險做好術前抗血小板治療管理[1]

即便因手術高風險需停用氯吡格雷,但阿司匹林要不中斷繼續(xù)使用。由于支架血栓形成為血小板介導的現(xiàn)象,肝素不具有抗血小板活性的作用,因而不能作為阿司匹林或氯吡格雷的替代劑。雖然尚無隨機對照試驗證據(jù),用阿司匹林同時,用短效血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制劑 [即依替巴肽 (eptifibatide,Integrilin),替羅非班 (tirofiban,Aggrastat)]作為氯吡格雷替代劑橋接治療[1]。就此,Savonitto等[5]對近期植入藥物洗脫支架、處于血栓形成高危期且需緊急手術的 30例患者研究發(fā)現(xiàn),暫停用氯吡格雷,使用靜脈用替羅非班 “橋接策略”,未增加出血風險。術后 12～24 h內(nèi)重新開始抗血小板治療,氯吡格雷再起始負荷劑量為 300 mg,使達到最大血小板抑制作用的時間降至 4～6 h,也減少了其他藥競爭肝細胞色素所致的低反應性風險[1]。

后記:做好圍術期抗血小板治療的管理與患者預后相關。本文的指南性建議利于管理。早期停用作為心血管病二級預防的抗血小板藥物,使支架患者術后心肌梗死和死亡風險激增。阿司匹林作為腦卒中、急性冠脈綜合征、心肌梗死或冠脈血運重建后的二級預防,不能因手術而中斷使用。有研究者提出,僅在出血風險明顯高于動脈血栓形成事件風險時才能停用。麻醉師、心臟病醫(yī)生和外科醫(yī)生之間需要良好溝通,對患者所有的風險因子逐項評估,權(quán)衡利弊才能做出決策。包括個體的年齡、性別、有無凝血障礙和并存病、冠狀動脈情況、有無支架、心肌威脅量、手術出血風險、手術類型;何時手術、何時停用、停用哪種藥、是否需用替代劑、何時重新開始用藥。血運重建與手術間隔時間與嚴重心臟事件風險相關,除了生命攸關的緊急手術,擇期手術時間選擇也很重要。總之,將患者的患病風險和死亡率降至最低是做好圍術期抗血小板治療管理的最終目標。

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3 Surgenor SD,Kramer RS,O lmstead EM,et al.Northern New England Cardiovascular Disease Study Group.The association of perioperative red blood cell transfusions and decreased long-term survival after cardiac surgery[J].Anesth Analg,2009,108(6):1741-1746.published at http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19448195.

4 Biondi-Zoccai GG,Lotrionte M,Agostoni P,et al.A systematic review and meta-analysis on the hazards of discontinuing or not adhering to aspirin among 50,279 patients at risk for coronary artery disease[J].Eur Heart J,2006,27(22):2667-2674.published at http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17053008.

5 Savonitto S,D′Urbano M,Caracciolo M,et al.Urgent surgery in patients with a recently implanted coronary drug-eluting stent:a phase II study of′bridging′antiplatelet therapy with tirofiban during temporary withdrawal of clopidogrel[J].Br JAnaesth,2010,104(3):285-291.published at http://bja.oxfordjournals.org/content/104/3/285.abstract.