多西他賽聯合希羅達治療蒽環類耐藥轉移性乳腺癌臨床觀察

馬 婕,徐正豐 (長江大學荊州臨床醫學院荊州市中心醫院乳腺科,湖北荊州434020)

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤之一,近年來乳腺癌發病率逐年上升。80年代,含蒽環類藥物的化療方案廣泛應用于乳腺癌治療中。然而由于許多患者在輔助治療和復發轉移后使用了蒽環類藥治療,因此使蒽環類耐藥性乳腺癌大大增加,如何治療蒽環類耐藥的轉移復發性乳腺癌已成為臨床腫瘤醫生的難題。近10年來,乳腺癌化療新藥不斷研制成功,療效明顯提高。多西紫杉醇對蒽環類耐藥性乳腺癌的有效率為19%～57%[1-2]。近幾年的研究表明,多西紫杉醇和希羅達聯用對乳腺癌有明顯療效,并且與蒽環類藥無交叉耐藥性。為觀察兩藥聯合對蒽環類耐藥性乳腺癌的治療作用,我院2007年8月至2009年8月使用國產多西紫杉醇聯合希羅達對收治的32例晚期蒽環類耐藥乳腺癌患者行姑息化療,取得良好效果,現將結果報道如下。

1 對象與方法

1.1 一般資料

我院2007年8月至2009年8月收治均經病理證實為轉移性乳腺癌的女性患者32例,既往均應用含蒽環類藥物化療后出現耐藥或失敗。年齡32～62歲,平均48歲。轉移部位均由B超、X線、CT、MRI及骨掃描確診。

本組病例術后均有明確病理證實,浸潤性導管癌26例,浸潤性小葉癌4例,髓樣癌2例。ER陽性16例,PR陽性9例,HER-2(+++)18例。轉移部位:1處轉移8例,2處轉移20例,3處以上轉移4例。骨轉移16例,淋巴結18例,肺轉移8例,肝轉移8例,胸壁復發5例,腦轉移1例。

本組病例依據Karnofsky評分≥70分,預計生存3個月以上,化療前血常規、肝腎功能及心電圖均正常,至少有1個可測病灶。近1月內未經過抗腫瘤治療。

1.2 治療方法

多西他賽75mg/m2第1天靜脈滴注,為預防過敏,用藥前1d開始口服地塞米松7.5mg,2次/d,連服3d;希羅達1250mg/m2,2次/d,連續服用14d,21d為1個周期,治療至少2周期評價療效。每例患者至少應用2個周期,如有效則應用4～6個周期。化療中常規應用止吐藥,依據血常規情況應用G-CSF。

1.3 評價標準

按照近年普遍應用的實體瘤療效評價標準 (RECIST)[3]評價療效。完全緩解 (CR):全部病灶完全消失,至少維持4周;部分緩解 (PR):基線病灶最大徑之和縮小≥30%,至少維持4周;病變進展(PD):基線病灶最大徑之和增大≥20%或出現新病灶;病變穩定 (SD):基線病灶最大徑之和縮小不足30%或增大不超過20%。腫瘤進展時間 (T TP)為化療開始至病情進展的時間。不良反應按WHO急性與亞急性標準性作用標準分為0～Ⅳ級。

2 結 果

2.1 臨床療效

32例患者共完成112個周期的化療,平均每例完成3個周期。CR 4例、PR 12例、SD 9例、PD 7例,總有效率 (CR+PR)為50.0%,腫瘤控制率 (CR+PR+SD)為78.1%。其中4例CR患者中3例為鎖骨上淋巴結轉移,1例為胸壁轉移。中位疾病進展時間 (TT P)為5.5個月。

2.2 不良反應

不良反應主要表現為骨髓抑制、手足綜合征和胃腸道反應。骨髓抑制主要表現為白細胞減少,1～2級16例,3～4級8例;3～4級手足綜合征7例 (21.9%),多在第3周期時出現,隨治療周期數增加其發生率增高,表現為指趾脫皮、皸裂、水泡伴潰爛、甲下感染積膿、疼痛不便行走等,其中2例因此停藥。詳見表1。

表1 多西他賽聯合希羅達治療蒽環類耐藥轉移性乳腺癌患者的不良反應

3 討 論

化療是乳腺癌治療的重要手段之一,含蒽環類的化療方案 (如cAF、CEF)是乳腺癌手術后輔助治療的一線方案,總有效率約50%～80%。但用蒽環類藥物化療過的乳腺癌患者出現復發轉移后,治療難度加大,這主要是由于癌細胞對蒽環類藥物產生了耐藥性。但對蒽環類產生耐藥的轉移性乳腺癌尚無標準的治療方案,一般來說在解救方案中應采用與蒽環類藥無交叉耐藥且有效的方案。對這類患者,國內外有多項研究,治療方案不斷完善,向個體化、人性化發展,其中多西他賽和希羅達是其中較有應用前景的藥物。本研究就聯合應用多西他賽和希羅達對蒽環類耐藥性的晚期乳腺癌患者進行了臨床治療。

多西他賽是一種半合成的紫杉烷類藥物,其作用機制系通過作用于微管或微管蛋白系統,促進微管雙聚體裝配成微管,并且防止去多聚化過程,從而使微管穩定,阻滯細胞于G2和M期,抑制癌細胞的有絲分裂和增殖。由于多西他賽在細胞內濃度比紫杉醇高3倍,且在細胞內滯留時間較長,與紫杉醇無明顯交叉耐藥,因此可作為乳腺癌化療的重要二線藥物[4-5]。國外研究顯示,多西他賽單藥治療一線藥物治療失敗的乳腺癌患者的療效達23%～65%[6]。

希羅達是腫瘤選擇性靶向化療藥物的代表,是新一代腫瘤內激活的口服氟尿嘧啶前體藥物,口服后被小腸黏膜以原形吸收,在腫瘤組織內被胸苷磷酸化酶 (TP)轉化為抗腫瘤活性物氟尿嘧啶,明顯提高了腫瘤內藥物濃度。同時由于正常組織中的TP活性較低,可以明顯降低正常組織中的藥物濃度,達到既可以提高藥物的抗腫瘤作用,又減少藥物的全身毒性作用。而TP是希羅達活化過程中的關鍵酶,希羅達對TP高表達的癌細胞非常敏感,乳腺癌組織中TP酶表達率高達80.9%[7],在乳腺癌組織中的濃度明顯高于正常組織,所以卡培他濱對乳腺癌具有較高療效。臨床試驗結果表明,單用卡培他濱治療蒽環類耐藥晚期乳腺癌患者有效率為20.0%～26.0%[8]。

何勁松等[9]報道,多西他賽可上調腫瘤組織中的TP活性,有助于進一步提高希羅達的抗腫瘤活性,兩藥聯合有協同作用,且毒性不重合,是較為理想的聯合模式。本研究采用多西他賽聯合希羅達治療蒽環類耐藥轉移性乳腺癌患者的有效率達50.0%,與國內外研究報道兩藥聯合治療蒽環類晚期乳腺瘤療效為42.0%～62.0%相仿,進一步說明了多西他賽聯合希羅達治療蒽環類耐藥轉移性乳腺癌患者的治療效果確切。多西他賽聯合希羅達的主要不良反應為骨髓抑制、手足綜合征、胃腸道反應等。骨髓抑制以白細胞減少為主,Ⅲ～ Ⅳ級骨髓抑制發生率為25.0%,用粒細胞集落刺激因子支持治療后均可很快恢復正常,不影響治療。非血液學毒性以手足綜合癥常見,均為可逆性,消化道反應較輕,使用托烷司瓊等止吐藥后能較快恢復,其他不良反應較少見,亦無因治療出現相關性死亡。

本研究顯示,多西他賽聯合希羅達方案治療蒽環類耐藥的轉移性乳腺癌療效較高,毒副反應可耐受,因而可作為此類患者解救治療的一種選擇,值得進一步臨床研究推廣。

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