吉非替尼治療老年晚期肺癌的臨床觀察

王文璋， 王京凱， 王幼黎， 高 舉， 李婭娜 (中國航空工業(yè)中心醫(yī)院胸外科， 北京 100012)

肺癌是各種腫瘤中發(fā)病率最高的腫瘤，其中非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)＞80%，而60% －70%的患者，就診時已屬晚期。已失去根治治愈的可能，其治療目的是盡量延長生存期，保證生活質(zhì)量。多個大樣本Ⅲ期試驗證實，目前以鉑類聯(lián)合三代新藥的細胞毒藥物作為最好的一線方案，治療這部分患者有效率為25% －35%，中位生存期8－10個月，1年生存率35% －40%［1］。另外化療給患者帶來巨大的毒副作用。分子靶向治療為晚期肺癌患者提供了新的機會。吉非替尼是高特異性的表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑(EGFR-TK1)，通過抑制表皮生長因子受體(epithelial growth factor receptor，EGFR)的磷酸化及下游信號傳導、侵襲、轉(zhuǎn)移促進其凋亡，延長腫瘤生存期［2］。我院使用吉非替尼治療15例老年晚期肺癌患者，對第一次服藥后4周評價療效，以后每8周一次復查觀察療效，現(xiàn)總結(jié)報告如下。

1 對象與方法

1.1 觀察對象 觀察2006－11～2010－11收治的15例老年晚期肺癌患者，均經(jīng)病理學或細胞學確診。男5例，女10例;年齡62－85歲，中位年齡68歲;吸煙者5例，不吸煙者10例;按照 UICC、TNM 1997年分期標準均為ⅢB或Ⅳ(其中Ⅳ期占62.8%)，所有患者靶向治療前均未行化療(患者不能耐受或不愿意接受化療)。

1.2 方法 吉非替尼250 mg/次，1次/d，直至患者死亡或腫瘤進展或發(fā)生不可耐受的毒副反應，服藥前和服藥后每月復查胸部CT進行腫瘤評估評價療效。有癥狀加重或改變時隨時檢查，根據(jù)檢查結(jié)果判斷及計算從治療至病情進展的時間為腫瘤進展時間(TTP)，按月計算。

1.3 療效及不良反應評定標準 根據(jù)實體瘤治療療效評價標準(response evaluation criteria in solid tumors，RECIST)標準對療效進行評價，分為:完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、疾病穩(wěn)定(SD)及疾病進展(PD)。以客觀有效率(CR+PR)、疾病控制率(CR+PR+SD)以及中位腫瘤進展時間(TTP)判斷總體療效。不良反應按照美國國家癌癥研究院(NCI)制定的毒性評價標準(common toxicity criteria，CTC)評價不良事件，分為0－Ⅳ度。

2 結(jié)果

2.1 療效 全組隨訪時間為2－15個月，所有患者生活質(zhì)量明顯提高，至隨訪截止時，死亡13例。客觀有效率(CR+PR)為53.3%(8/15)。疾病控制率(CR+PR+SD)為86.7%(13/15)，見表1。中位腫瘤進展時間(TTP)為5.4個月。患者臨床癥狀改善的中位起效時間為5 d(4－10 d)，中位生存期(MS)為11.1 個月。

表1 吉非替尼治療15例老年晚期肺癌療效情況 (例)Tab 1 Efficacy of gifitinib for advanced lung cancer in elderly patients (cases)

2.2 不良反應 與藥物相關的主要不良反應為皮疹、干燥、瘙癢10例(66.7%)，痤瘡樣皮疹為Ⅰ－Ⅱ度，多發(fā)生在服藥后1周，最早4 d;Ⅰ－Ⅱ度腹瀉3 例(20.0%);厭食，惡心 2 例(13.3%);眼結(jié)膜炎1例(6.7%);一過性肝功異常1例(6.7%)。上述不良反應經(jīng)對癥治療后好轉(zhuǎn)，未影響用藥。

3 討論

吉非替尼是一種EGFR-TK1，對東方人、腺癌、女性效果較好［3］。目前研究認為，EGFR-TK1的療效與EGFR突變相關［4］(主要是19外顯子的點突變和21外顯子的缺失突變)。而腺癌的EGFR基因的突變率是最高的［5］。本組腺癌9例，均有明顯療效。本組治療對吸煙者和男性同樣有效，這和國內(nèi)其他報道類似［6］。國外的研究顯示，其療效及生存時間和吸煙量有一定關系，隨著吸煙指數(shù)的增加中位生存時間下降［7］，本組病例支持這一觀點。

世界衛(wèi)生組織已將癌癥歸為慢性病，生活質(zhì)量的改善越來越受到重視。隨著整個社會生活質(zhì)量的提高、人群平均壽命的延長，老年肺癌患者越來越多。老年人內(nèi)科疾病多見，對放療、化療的耐受性較差，傳統(tǒng)的放化療對年老體弱的患者不適宜，為提高老年人的生活質(zhì)量、控制疾病進展，應選擇毒副作用較輕的治療手段。對于老年人晚期NSCLC的治療目標是最大程度改善癥狀、穩(wěn)定病情、提高患者的生活質(zhì)量，并提高腫瘤客觀緩解率。而吉非替尼的低毒從耐受性上顯然是符合老年的［8］。本組最常見的毒副反應是皮疹、干燥、瘙癢和輕度腹瀉;經(jīng)對癥處理均好轉(zhuǎn)，不影響用藥。Gatzemeier等［9］研究中首次發(fā)現(xiàn)EGFR-TK1的療效和皮疹相關，此后大量臨床研究報道了接受EGFR-TK1治療患者療效和皮疹關系，在我們的觀察中也發(fā)現(xiàn)了皮疹和療效相關，沒有皮疹的療效差。這與目前多數(shù)臨床研究結(jié)果相一致。

關于通過血清循環(huán)DNA的基因突變檢測，篩選EGFR突變型肺癌患者，并評估靶向藥物吉非替尼的臨床療效。我們和其他實驗室合作，抽取3例患者(腺癌2例、腺鱗癌1例)的血液，分離出血清，采用PCR擴增和基因測序檢測EGFR突變，結(jié)果3例均無突變［10］。但口服吉非替尼1個月后復查胸部CT均有明顯的療效，我們認為血清學和組織學檢測EGFR的突變有很大的差異，受多種因素的影響。對臨床療效的評價還要靠服藥后1個月的影像學檢查評價比較客觀。

［1］ Scagliotti GV，de-Marinis F，Rinaldi M，et al.Phase Ⅲ randomized trial comparing three platinum-based doublets in advanced non-small-cell lung cancer［J］.J Clin Oncol，2002，20(21):4285－4291.

［2］ Thatcher N，Chang A，Parikh P，et al.Gefitinib plus best supportive care in previously treated patients with refractory advanced non-small-cell lung cancer:results from a randomized，placebo controlled，multicentre study(Iressa Survival Evaluation in lung cancer)［J］.Lancet，2005，366(9496):1527 － 1537.

［3］ Shepherd FA，Pereira JR，Ciuleanu T，et al.Erlotinib in previously treated non-small lung cancer［J］.N Engl J Med，2005，353(2):123－132.

［4］ Paez JG，Janne PA，Lee JC，et al.EGFR mutations in lung cancer:Correlation with clinical response to gefitinib therapy［J］.Science，2004，304(4):1497 －1500.

［5］ Huang SF，Liu HP，Li H，et al.High frequency of epidermal growth factor receptor mutations with complex patterns in nonsmall cell lung cancers related to gefitinib responsiveness in Taiwan［J］.Clin Cancer Res，2004，10(24):8195 －8203.

［6］ 劉哲峰，趙宏，焦順昌.吉非替尼一線治療晚期非小細胞肺癌臨床分析［J］.中國腫瘤臨床，2009，36(5):249 －251.

［7］ Satouchi M，Negoro S，F(xiàn)unada Y，et al.Predictive factors associated with prolonged survival in patients with advanced non-smallcell lung cancer(NSCLC)treated with gefitinib［J］.Br J Cancer，2007，96(8):1191 －1196.

［8］ 閔娜，張羅生，瘳洪吉，等.非替尼治療失敗的晚期非小細胞肺癌的療效分析［J］.醫(yī)學信息，2009，8(5):682 －684.

［9］ Gatzemeier U，Pluzanska A，Szczesna A，et al.Phase Ⅲ study of erlotinib in combination with cisplatin and gemcitabine in advanced non-small-cell lung cancer:The tarceva lung cancer investigation trial［J］.J Clin On col，2007，25(12):1545 －1552.

［10］ 黃進肅，黃強剛，許凱黎，等.血清循環(huán)DNA的EGFR基因突變與肺癌選擇性靶向治療研究［J］.腫瘤，2007，27(12):968－972.