指南6：模型分析

指南6：模型分析

Guideline 6： Modeling Analysis

方式報(bào)告。在分析和報(bào)告中需要解釋健康產(chǎn)出轉(zhuǎn)換成貨幣值采用的所有步驟，并使用敏感性分析驗(yàn)證主要假設(shè)。當(dāng)治療方案的產(chǎn)出難以采用QALY或其他任何單個(gè)效果指標(biāo)測(cè)量時(shí)，或者當(dāng)治療方案對(duì)病人的影響主要體現(xiàn)在過(guò)程產(chǎn)出（Process Outcome）時(shí)，可以單獨(dú)采用CBA（CADTH, 2006）。

（2）在一項(xiàng)藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)報(bào)告中，僅僅報(bào)告CA、CEA、CUA、CMA或CBA的結(jié)果可能會(huì)忽略治療方案給病人帶來(lái)影響的其他方面。因此，在報(bào)告了主要結(jié)果之后，還應(yīng)當(dāng)描述其他各相關(guān)方面的影響，以更為全面和透明的反映全部重要信息。例如，非小細(xì)胞肺癌治療方案評(píng)價(jià)中，除了采用無(wú)進(jìn)展生存期、1年生存率、有效率或疾病控制率進(jìn)行CEA外，研究者還應(yīng)當(dāng)報(bào)告其他相關(guān)臨床信息，如不良反應(yīng)發(fā)生率、生存質(zhì)量、癥狀改善以及病人對(duì)治療方案的依從性等信息。

解釋：

（1）在經(jīng)濟(jì)學(xué)理論中，通常采用邊際分析來(lái)指導(dǎo)經(jīng)濟(jì)決策。藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)也是建立在福利經(jīng)濟(jì)學(xué)基礎(chǔ)之上的一個(gè)分支學(xué)科，為了與該理論保持一致，在藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)中，必須報(bào)告邊際分析的結(jié)果，即增量分析的結(jié)果。

（2）在增量分析中，國(guó)內(nèi)還沒(méi)有關(guān)于QALY價(jià)值的統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，根據(jù)WHO關(guān)于藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)的推薦意見：ICER ＜ 人均GDP，增加的成本完全值得；人均GDP ＜ ICER ＜3倍人均GDP，增加的成本可以接受；ICER ＞ 3倍人均GDP，增加的成本不值得（WHO, 2010）。

無(wú)論采用何種藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)方法，都必然基于對(duì)數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)分析。數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)分析可以是簡(jiǎn)易的描述性分析（Descriptive Analysis），也可以是較復(fù)雜的模型分析，這根據(jù)研究的數(shù)據(jù)和條件而定。模型分析有多種形式，其中的兩大類包括：決策樹模型和計(jì)量經(jīng)濟(jì)模型。前者是指通過(guò)對(duì)研究變量間的特征關(guān)系（如邏輯關(guān)系、數(shù)量關(guān)系或因果關(guān)系等）的經(jīng)驗(yàn)觀察和認(rèn)知，建立變量間邏輯關(guān)系的模型框架，進(jìn)而根據(jù)各種數(shù)據(jù)對(duì)模型進(jìn)行賦值和量化分析（Stahl，2008）。計(jì)量經(jīng)濟(jì)模型主要是通過(guò)對(duì)原始數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)回歸分析，直接估計(jì)變量函數(shù)關(guān)系的參數(shù)，亦即不同藥物治療的成本效果之差的區(qū)間估計(jì)值。

6.1 決策樹模型（Decision Tree Models）

構(gòu)建藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)決策樹模型應(yīng)當(dāng)遵循一些基本規(guī)范，特別重要的是關(guān)于模型的假設(shè)、結(jié)構(gòu)和參數(shù)來(lái)源進(jìn)行詳細(xì)說(shuō)明，并盡量解釋其合理性。

6.1.1 模型假設(shè)。研究者應(yīng)對(duì)模型中的各種因果關(guān)系、使用的外推技術(shù)、模型范圍、結(jié)構(gòu)及數(shù)據(jù)等方面的假設(shè)進(jìn)行解釋和說(shuō)明。對(duì)于重要的假設(shè)，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行不確定性分析。數(shù)據(jù)的外推應(yīng)當(dāng)建立在能夠反映科學(xué)合理證據(jù)的有效的技術(shù)基礎(chǔ)之上，并通過(guò)敏感性分析檢驗(yàn)。

6.1.2 模型結(jié)構(gòu)。模型結(jié)構(gòu)應(yīng)當(dāng)能夠反映研究疾病的相關(guān)理論、疾病的進(jìn)展（Progression）、疾病治療方案的影響以及與研究有關(guān)的問(wèn)題。模型結(jié)構(gòu)應(yīng)當(dāng)既簡(jiǎn)潔明了，又能反映問(wèn)題的主要方面。對(duì)模型結(jié)構(gòu)的介紹要表達(dá)清楚，建議用模型結(jié)構(gòu)圖進(jìn)行展示。研究者應(yīng)當(dāng)對(duì)模型結(jié)構(gòu)進(jìn)行驗(yàn)證，說(shuō)明驗(yàn)證的過(guò)程和結(jié)果。

6.1.3 參數(shù)來(lái)源。研究者應(yīng)當(dāng)系統(tǒng)地識(shí)別、收集和評(píng)價(jià)模型中使用的數(shù)據(jù)，詳細(xì)說(shuō)明模型中所有參數(shù)的來(lái)源和選擇依據(jù)。

解釋：

（1）除了常見的決策樹模型（Decision Tree Models）外，其他模型還包括離散事件模擬模型（Discrete Events Simulation Models, DES）、系統(tǒng)動(dòng)力學(xué)模型（System Dynamics Models）和多主體模型（Agent Based Models, ABM）等（Stahl，2008）。當(dāng)需要將臨床試驗(yàn)的結(jié)果外推（Extrapolation），研究時(shí)限很長(zhǎng)，或研究預(yù)算受約束時(shí)，模型分析就更具優(yōu)勢(shì)。但在建立假設(shè)和模型時(shí)較易產(chǎn)生假設(shè)偏倚，因而結(jié)果的可信度和準(zhǔn)確度相對(duì)較差。由于其省時(shí)省力，在較短的時(shí)間內(nèi)能提供比較全面的信息，正逐漸被用于藥品的報(bào)銷申請(qǐng)及藥廠的研發(fā)決策等過(guò)程。

（2）模型結(jié)構(gòu)是指疾病的詳細(xì)情況、治療的臨床路徑、相關(guān)臨床事件和因果關(guān)系等。在模型法評(píng)價(jià)中，模型結(jié)果決定于模型的結(jié)構(gòu)、范圍、假設(shè)、數(shù)據(jù)等各個(gè)方面，并且這些方面在一定程度上容易受到研究者主觀意見的影響。因此，研究者應(yīng)當(dāng)盡量詳細(xì)表述以上各個(gè)方面，解釋其合理性，提高模型的透明度。從而，決策者可以根據(jù)實(shí)際面臨的決策環(huán)境來(lái)判斷該模型研究結(jié)果是否適用于當(dāng)前的決策。

（3）成本數(shù)據(jù)必須來(lái)自本國(guó)的相關(guān)研究文獻(xiàn)、數(shù)據(jù)庫(kù)、臨床病例、診療規(guī)范、價(jià)格標(biāo)準(zhǔn)或?qū)＜乙庖姡慌R床產(chǎn)出數(shù)據(jù)可以來(lái)自國(guó)外的相關(guān)研究結(jié)果，但必須考慮各治療方案是否可能在本國(guó)人群和數(shù)據(jù)來(lái)源的人群之間產(chǎn)生臨床產(chǎn)出方面的差異，并指出相應(yīng)的證據(jù)支持。

（4）模型既要能反映問(wèn)題的主要方面，也要能夠簡(jiǎn)化需要進(jìn)行經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)的相關(guān)問(wèn)題，并且允許進(jìn)行足夠的不確定性分析。模型應(yīng)當(dāng)具有一定的靈活性，允許使用更新數(shù)據(jù)對(duì)模型結(jié)果進(jìn)行更新。

（5）模型結(jié)構(gòu)不能僅僅定義為目前的治療模式，因?yàn)槟Ｐ托枰脕?lái)評(píng)估治療模式的變化。那些不符合邏輯的或者理論上在各干預(yù)措施之間不會(huì)產(chǎn)生差異的臨床事件不需要包括在模型中。

（6）模型參數(shù)可以來(lái)自于各種來(lái)源，例如Meta分析、RCTs、觀察性研究、數(shù)據(jù)庫(kù)、病例資料、專家意見（Expert Opinion）、醫(yī)療服務(wù)項(xiàng)目單價(jià)以及研究者假設(shè)或者指南中的規(guī)定（如貼現(xiàn)率）等。數(shù)據(jù)的選擇應(yīng)當(dāng)適合于研究的問(wèn)題以及研究結(jié)果的目標(biāo)讀者。數(shù)據(jù)應(yīng)當(dāng)與模型設(shè)計(jì)的特征相一致（如研究角度），并且與干預(yù)措施作用的人群相關(guān)。模型中所有的數(shù)據(jù)都應(yīng)當(dāng)明確報(bào)告其來(lái)源和選擇理由。有關(guān)數(shù)據(jù)的詳細(xì)背景信息也需要描述，例如數(shù)據(jù)來(lái)源的人群特征是否與模型中假設(shè)人群特征一致。當(dāng)同一數(shù)據(jù)資料有多種來(lái)源時(shí)，應(yīng)當(dāng)參考循證醫(yī)學(xué)證據(jù)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)選擇證據(jù)等級(jí)較高的數(shù)據(jù)（李幼平，2008；見表2）。

表2 循證醫(yī)學(xué)證據(jù)分級(jí)

系統(tǒng)綜述或者M(jìn)eta分析能夠產(chǎn)生高質(zhì)量等級(jí)的證據(jù)，模型分析中采用這些數(shù)據(jù)可以提高經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)的可靠性。系統(tǒng)綜述也能夠?yàn)橛嘘P(guān)變量的不確定性的敏感性分析提供有用信息。需要特別注意模型中最為敏感的關(guān)鍵變量。采用專家意見法時(shí)需要謹(jǐn)慎，需要說(shuō)明采用專家意見法的理由、意見的來(lái)源、獲取方法以及意見結(jié)果等。并且需要進(jìn)行敏感性分析。

（7）研究者應(yīng)當(dāng)盡量報(bào)告模型的局限性、模型是否經(jīng)過(guò)驗(yàn)證、模型的方法和結(jié)果等信息。外部效度檢驗(yàn)是用來(lái)核對(duì)基本模型結(jié)構(gòu)、假設(shè)和參數(shù)是否能合理、精確反映疾病過(guò)程和干預(yù)方案的影響。可以用敏感性分析來(lái)評(píng)估模型結(jié)構(gòu)假設(shè)的不確定性。模型的結(jié)果可以與其他模型的結(jié)果進(jìn)行比較（即跨模型比較）。

（8）Markov模型是當(dāng)前最流行的決策分析方法之一。當(dāng)采用Markov模型進(jìn)行評(píng)價(jià)時(shí)，需要明確闡述和定義模型中的各Markov狀態(tài)、模型結(jié)構(gòu)、循環(huán)周期（Cycle Length）、循環(huán)終止條件等特征，并闡明其理由，以及指出進(jìn)行Markov模型分析所使用的軟件。循環(huán)周期建議采用病人疾病病理或癥狀期望發(fā)生變化的最小時(shí)間間隔。

6.2 計(jì)量經(jīng)濟(jì)模型（Econometric Models）

6.2.1 在藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)中，可采用計(jì)量經(jīng)濟(jì)模型進(jìn)行總成本的參數(shù)估計(jì)和影響因素分析，以及不同干預(yù)措施和不同人群（亞組分析）的成本差異分析。如果健康產(chǎn)出的變量可以量化，也可以應(yīng)用計(jì)量模型進(jìn)行相應(yīng)的分析。

6.2.2 通過(guò)計(jì)量經(jīng)濟(jì)模型方法，也可以直接估計(jì)ICER，并得到其相關(guān)的區(qū)間估計(jì)值（Interval Estimates）（Liu et al, 1999）。其中，凈效益回歸模型（Net Benefit Regression Model）是比較方便的方法（Hoch et al, 2002）。

6.2.3 當(dāng)采用凈效益框架（Net Benefit Frame work）的計(jì)量經(jīng)濟(jì)學(xué)模型進(jìn)行評(píng)價(jià)時(shí)，應(yīng)該詳細(xì)闡述模型中的各變量，比較治療手段對(duì)凈效益的影響，特別是單位健康產(chǎn)出的貨幣值（λ）的設(shè)定等。λ的取值通常可以采用意愿支付法進(jìn)行偏好調(diào)查得到，或者也可以采用經(jīng)驗(yàn)值，后者需要進(jìn)行敏感性分析。

解釋：

（1）在無(wú)干預(yù)觀察性藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)中，研究者通過(guò)非干預(yù)的隨訪觀察來(lái)獲得數(shù)據(jù)資料的研究。由于未經(jīng)病人的選擇和隨機(jī)分組，將存在一些由于自選擇而導(dǎo)致兩組病人在各個(gè)方面非齊同可比。此時(shí)，采用計(jì)算成本效果（效用）比的方式進(jìn)行評(píng)價(jià)已不合適，可以采用構(gòu)建計(jì)量經(jīng)濟(jì)學(xué)模型的方法，以凈效益作為因變量，控制各混雜因素，分析各治療方案對(duì)凈效益的影響。

（2）凈效益框架的計(jì)量經(jīng)濟(jì)學(xué)模型可以用下式表示：

其中，NMBi 是指凈貨幣效益（Net-Monetary-Benefit），NMBi=λ·Ei-Ci，λ 表示單位健康產(chǎn)出的貨幣價(jià)值；xij 是控制變量，總共有P 個(gè)；t1 表示是否為治療組的啞變量（Dummy

（3）在采用計(jì)量經(jīng)濟(jì)模型進(jìn)行評(píng)價(jià)時(shí)，需要注意在模型中控制各重要混雜因素。由于某些疾病受到的影響因素很多，而且影響方式非常復(fù)雜，對(duì)模型的異方差、多重共線性等問(wèn)題進(jìn)行檢驗(yàn)非常必要。

（4）由于成本數(shù)據(jù)通常不服從正態(tài)分布，λ取值的大小將對(duì)模型有效性帶來(lái)很大的影響，因此研究者需要說(shuō)明模型中λ取值的合理性，并報(bào)告采用多個(gè)λ取值進(jìn)行分析的結(jié)果。