指南7：差異性和不確定性

指南7：差異性和不確定性

Guideline 7： Variability and Uncertainty

7.1 差異性分析（Variability Analysis）

由于地區或背景差異造成的治療方式的差異性應進行敏感性分析或情境分析處理；由于患者異質性造成的差異性應當在研究設計階段，將患者劃分為更小的同質性亞組進行處理。

解釋：

差異性是指已經明確的可能影響評價結果的與治療背景差異相關的參數差異，無法完全消除。產生差異性的原因可能是地區和治療背景的差異、治療方式的多樣性以及不同患者亞組的差異（異質性）等。治療方式的差異性可以進行敏感性分析或情境分析。由于患者異質性帶來的差異性要進行亞組分析，因為不同亞組人群的成本效果可能不同。如果是模型研究，需要對不同亞組人群分別代入模型進行分析或為不同亞組人群設立不同的模型（CADTH, 2006）。

表3 推薦采用的處理差異性和不確定性的方法

7.2 不確定性分析（Uncertainty Analysis）

抽樣誤差可以采用Bootstrap法和Fieller準則計算增量成本效果比95%的置信區間（Confidence Interval, CI）。數據收集和研究假定的不確定性可以采用敏感性分析，在參數較少時可以采用單因素、多因素或極值分析法，在參數較多和模型設計時采用Monte Carlo進行概率敏感性分析。在條件許可時，可以使用成本效果可接受曲線（Cost Effectiveness Acceptability Curve，CEAC）表示不確定性分析的結果。

解釋：

（1）藥物經濟學評價方法中的不確定性存在有三個原因：首先，藥物經濟學評價方法的許多方面還存在爭議，如研究設計、研究角度、成本與治療結果的測量與估價、貼現、統計分析和結果表述等等，這些不確定因素都會影響評價結果的可比性。其次，數據也存在相當大的不確定性，有抽樣誤差引起的，如樣本大小、樣本的代表性；有假設引起的，如針對模型的各種數據假設。最后，在遞交和解釋藥物經濟學評價結果時存在大量的主觀性（Briggs et al, 1999）。

（2）不確定性存在于經濟評價過程的每個階段。按性質可分為與數據有關的不確定性和與評價過程有關的不確定性。數據中的不確定性通常是由于抽樣誤差造成的，也就是說基于樣本人群的估計與樣本大小的不確定水平相關。評價過程中的不確定又可分為三類：評價結果外推中的不確定性，如從一個臨床結果（如膽固醇降低）得到一個健康產出的測量（如發病率或死亡率的降低）；結果外推性中存在的不確定性，如從一個研究背景到另一個研究背景和病人群體；分析方法選擇中的不確定性，如是否在分析中納入間接成本和藥物經濟學模型的假設。

（3）從研究設計上有許多方法可以控制不確定性。前瞻性設計可以避免數據收集過程中的不確定性；隨機化分組可以控制選擇病人時的不確定性，確保治療與對照的可比性。從分析方法上處理不確定的方法包括：抽樣誤差可以通過計算95%的置信區間，假設和數據收集引起的不確定性則采用敏感性分析（Wakker et al, 1995）。

（4）由于成本和成本效果數據通常呈偏態分布，直接計算95%置信區間就會產生偏倚。目前可用的方法包括Box法、Taylor分級法、橢圓法、Fieller準則和非參數的Bootstrap法。研究結果表明：Fieller法和Bootstrap法優于Taylor級數法和修正后的Box法，能夠得到聯合估計的95%的置信區間（Polsky et al, 1997； Briggs et al, 1999； 楊莉，2004）。置信區間作為分析不確定性的方法至少有3個目的：檢驗成本、效果和成本效果比的方向和大小；讓決策者知道分析結果有多大可信度。

（5）敏感性分析藥物經濟學處理不確定性的主要方法，用來評價改變假設和某些關鍵變量在一定范圍內的估計值，如藥品價格、住院天數、治愈率和貼現率等。敏感性分析方法主要包括：①單因素和多因素敏感性分析；②閾度分析法；③極端值分析法；④概率敏感性分析法。應根據不同的適用條件進行選擇。敏感性分析有3個主要的局限性：①分析中變量及其變動范圍由分析者決定，容易產生潛在偏倚；②敏感性分析的解釋由于缺乏指南或標準通常比較主觀武斷；③單因素敏感性分析中不確定參數的單獨變動忽略了參數間的相互作用（Agro et al, 1997； Briggs, 2000）。