益生菌預防肝硬化自發性腹膜炎的療效

周紅宇，周國華，陳葉青，顏 君

自發性細菌性腹膜炎(Spontaneous bacterial peritonitis，SBP)是肝硬化腹水患者常見的嚴重并發癥，復發率、病死率較高。近年來，許多學者提出益生菌和喹諾酮類藥物對肝硬化并自發性腹膜炎復發的預防有一定效果，但研究兩者臨床價值的報道甚少。本研究對我科肝硬化腹水并自發性腹膜炎患者43例，分別采用益生菌(雙歧三聯活菌膠囊)、抗生素(小劑量諾氟沙星)干預，并與對照組進行對比分析，旨在探討益生菌預防肝硬化腹水并自發性腹膜炎的療效，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2003年11月-2010年6月，在我院消化科住院的肝硬化腹水患者123例，病程2～20年，平均9.2年。其中乙肝后肝硬化87例，酒精性肝硬化18例，丙肝后肝硬化12例，乙肝+丙肝后肝硬化6例。按CTP分級，A級29例，B級50例，C級44例。其中符合SBP 43例，男28例，女15例，年齡32～69歲，中位年齡40.9歲。臨床表現:腹痛35例，腹脹34例，發熱29例，惡心、嘔吐17例，腹水增多28例，腹部輕壓痛40例，腹部反跳痛35例，腹肌緊張6例。實驗室檢查:血白細胞＞10×109/L 21例，正常15例，低于正常7例，中性粒細胞增高31例。腹水常規檢查:外觀渾濁29例，清亮14例。李瓦他試驗弱陽性-陽性 28例，陰性15例。腹水WBC＞0.5×109/L 29例，WBC(0.25～0.5)×109/L 14例，多形核白細胞(PMN)≥0.50者28例。腹水細菌培養及藥敏試驗:13例陽性，其中9例為大腸桿菌，4例為肺炎克雷伯菌。

1.2 SBP診斷標準［1］①具有腹腔內感染的癥狀和體征;②腹水細菌培養陽性;③腹水中PMN計數＞0.25×109/L;④排除繼發性感染。全部病例均符合SBP診斷標準。

1.3 治療方法 三組患者的性別、年齡、病程、肝功能等差異無統計學意義(P＞0.05)。三組均在護肝、利尿等支持治療的基礎上給予抗炎治療，頭孢曲松鈉針劑2.0 g和左氧氟沙星注射液0.2 g，分別加入0.9%生理鹽水100 mL、5%葡萄注射液250 mL靜脈滴注，2次/d，療程10～14 d。待自發性腹膜炎癥狀好轉，腹水基本消退后，益生菌組口服雙歧三聯活菌膠囊(晉城海斯藥業有限公司，含長型雙歧桿菌、嗜酸乳桿菌、糞腸球菌等，規格:每粒膠囊210 mg，含活菌量達1.0×108CFU以上)，每次3粒，每日2次，口服6個月。抗生素組給予諾氟沙星膠囊200 mg，口服，每日1次。對照組臨床癥狀控制后，未繼續服藥治療。

1.4 檢測指標 觀察期間進行臨床癥狀隨訪，統計SBP的再發生率，治療前及停藥后1個月進行小腸細菌過生長(SIBO)檢測。期間再發SBP的視為無效，未發生SBP的為有效。在試餐后每間隔20 min測1次呼氣氫濃度，共6次，只要1次呼氣氫濃度上升超過基礎值12 ppm為SIBO陽性，反之為陰性。

1.5 統計學處理 計數資料比較采用χ2檢驗，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 三組預防肝硬化腹水并自發性腹膜炎療效比較 見表1。

表1 三組預防肝硬化腹水并自發性腹膜炎療效比較(例)

從表1可見，益生菌組、抗生素組的總有效率及再生率比較，差異無統計學意義(P＞0.05)，而兩組的總有效率、發生率與對照組比較，差異有統計學意義(P＜0.05)。因此，使用小劑量諾氟沙星與雙歧三聯活菌膠囊在半年內預防自發性腹膜炎均有明顯效果，不良反應少，復發率低。

2.2 治療前后三組小腸細菌過生長情況 見表2。表2顯示，經治療后，益生菌組及抗生素組肝硬化患者小腸細菌過生長陽性率明顯降低(P＜0.05)，兩組間相比，差異無統計學意義(P＞0.05)，兩組與對照組相比，差異有統計學意義(P＜0.05)。由此可見，益生菌及抗生素均能有效降低肝硬化自發性腹膜炎小腸細菌過生長的陽性率。

表2 治療前后小腸細菌過生長情況(例)

3 討論

自發性腹膜炎是指肝硬化腹水患者腹腔無臟器穿孔的腹膜急性細菌感染，是晚期肝硬化患者常見的嚴重并發癥之一。國外報道其占住院肝硬化腹水患者的 9.7% ～35.4%［2］，國內報道約10% ～30%，本組為34.9%，與國外報道相符。6個月復發率為43%，12個月復發率為69%，2年內復發率達74%，病死率高達50% ～90%。肝硬化時，小腸細菌過生長(SIBO)是引起自發性腹膜炎的主要原因，SIBO時(尤其是革蘭陰性菌)可使小腸黏膜通透性增加，腸道屏障功能障礙，進而導致菌群易位和內毒素血癥［3-4］，隨門脈系統進入肝臟的內毒素可激活肝臟的巨噬細胞-Kupffer細胞釋放細胞因子，如 IL-2、IL-6、TNF-α和氧自由基等，使組織缺血、缺氧、細胞代謝障礙，加重肝臟損傷［2，5］，嚴重者甚至并發肝性腦病。肝硬化患者發生SBP主要是由于細菌移位。肝硬化合并SIBO時，由于腸道細菌過度生長、免疫力低下和腸壁通透性的改變，患者腸道細菌可通過淋巴系統或直接通過屏障作用減弱的腸壁進入腹腔而導致自發性腹膜炎［6-7］;另外，由于門-體側支循環開放，腸道細菌可逃避肝臟枯否細胞的吞噬作用而入血，引起菌血癥，甚至敗血癥，形成血源播散性SBP。

針對其發病機制，預防方面主要在于調節腸道細菌，糾正小腸細菌過生長［8-9］。有學者通過選擇性清除腸道革蘭陰性桿菌，顯著降低SBP的發生率，以往建議諾氟沙星400 mg，口服，每日1次，直至患者腹水消退或肝移植或患者死亡，可預防SBP復發［10］。據文獻報道，口服喹諾酮類抗生素能明顯降低SBP復發率［11-12］，該藥不易被腸道吸收，對革蘭陰性菌有高度活性，抑制腸道細菌的同時，可顯著增加患者腹水和血清中補體C3的濃度，增加殺菌力，且不良反應較少。

最近另有文獻報道，肝硬化腹水患者在常規護肝、利尿等治療的基礎上，加用益生菌類制劑進行干預，可減少SBP的發生率［13］。其機理在于，益生菌能分泌有益活性成分，減少其他細菌的底物，產生的過剩發酵產物影響有害菌群生長，可吸收有害細菌產生的毒素，還能增強胃腸道局部免疫功能、促進腸道蠕動、競爭性定植，抑制腸道有害菌的過度繁殖和遷移，抵制外來微生物的入侵［14］，發揮明顯的抗感染作用，從而預防SBP。因此，選擇有效方法防止SBP發生，對于延長肝硬化患者的生命具有重要意義。

本文結果顯示，抗生素組總有效率93.3%，與何炳福［13］報道用常規劑量(諾氟沙星 400 mg，每日1次，連用6個月)治療SBP結果相符。益生菌組總有效率86.7%，兩組相比，療效及發生率差異無統計學意義。說明小劑量諾氟沙星與雙歧三聯活菌膠囊在預防SBP的發生上具有同樣效果，復發率低，兩組與對照組相比，差異均有統計學意義。益生菌及抗生素均能有效降低肝硬化自發性腹膜炎小腸細菌過生長的陽性率。

因此，臨床上一旦診斷肝硬化腹水并自發性細菌性腹膜炎應立即給予第三代頭孢菌素和第三代喹諾酮類抗生素聯合治療，療程為10～14 d。對于預防SBP的發生，筆者認為，可選用第三代喹諾酮類抗生素(諾氟沙星200 mg，每日1次，連用6個月)預防肝硬化腹水并自發性腹膜炎。本藥療效肯定，用藥安全、方便、經濟實惠，復發率低，依從性好，值得臨床推廣。如經濟條件允許，筆者建議選用益生菌。由表2可知，益生菌對控制小腸細菌過生長更有效。小腸細菌過生長與肝硬化患者血清內毒素水平有顯著相關性［15］。內毒素是存在于革蘭陰性(G－)細菌細胞壁內的脂多糖(LPS)，肝硬化患者易發生內毒素血癥，而內毒素水平的高低是門脈高壓形成及持續存在的重要因素［16］。因此，推測通過控制SIBO能達到減輕或控制內毒素血癥的目的。在肝硬化患者中，注意維持腸道微生態平衡，保持大便暢通，應用有利于調節腸道菌群的微生態制劑，對預防SBP及降低門脈高壓有一定價值，應用微生態制劑(如雙歧桿菌和乳酸桿菌等)后，患者血氨及內毒素水平明顯下降［17］。可見微生態制劑對肝硬化及其內毒素血癥、自發性腹膜炎、肝性腦病有一定的治療作用。

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