大腦中動脈阻塞的缺血性卒中患者行動脈溶栓與靜脈溶栓的比較

張艷華，趙施竹

美國國立神經疾病與卒中研究院 (NINDS)的重組人組織型纖溶酶原激活劑 (rt－PA)治療卒中的結果表明，靜脈給予rt－PA能夠改善急性缺血性卒中患者的預后，尤其是在發病早期應用，效果更好［1］。主要神經功能恢復是指美國國立衛生研究所卒中量表 (NIHSS)評分明顯改善［2］。隨后于2004年將該試驗與其他幾項隨機對照試驗 (CRT)進行薈萃分析后證實:靜脈給予rt－PA行溶栓治療可以改善患者的臨床預后。對發病6 h內的大腦中動脈閉塞患者，動脈給予尿激酶原行溶栓治療的效果也較好［3］。但對癥狀性大腦中動脈閉塞患者行動脈溶栓治療與行靜脈溶栓治療的效果有無差別，目前尚不明確。本研究分別在兩個卒中中心進行，其目的在于對出現大腦中動脈高密度征的大腦中動脈供血區缺血性卒中患者分別行動脈溶栓與靜脈溶栓，并比較兩者的病死率及臨床預后。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集鶴壁煤業總醫院和市第一人民醫院神經內科2008年7月—2009年3月收治的CT顯示大腦中動脈阻塞的缺血性卒中患者為研究對象。鶴壁煤業集團總醫院收治的患者于治療前均行數字減影血管造影 (DSA)證實有大腦中動脈主干閉塞，并均于6 h時間窗內行動脈溶栓治療 (IAT組);市第一人民醫院收治的患者均依據NINDS制定的標準，于3 h時間窗內行靜脈溶栓治療 (IVT組)。本研究中的所有患者及其親屬均同意行溶栓治療。

1.2 病例入選及排除標準 入選標準:(1)年齡＞18歲，男女不限;(2)發病時間＜24 h;(3)有至少持續60 min的神經傳導功能障礙 (該障礙必須從卒中發生到開始治療時未出現有臨床意義的波動);(4)患者的神經影像學檢查必須和臨床診斷一致;(5)患者必須具有急性缺血性卒中的臨床體征，影像學檢查顯示與卒中有關的大腦中動脈區域;(6)美國國立衛生研究院卒中量表 (NIHSS)評分≥8分;(7)卒中發生前Modified Rankin量表 (mRS)評分≤1分。排除標準:(1)神經影像學檢查顯示為腦部腫瘤、腦部水腫伴有臨床上明顯的中線偏移及腦室受壓、腦干或者小腦梗死、蛛網膜下出血、腦內和 (或)腦室內出血;(2)有影響研究進行的嚴重并發癥或系統性疾病末期;(3)有心率異常史、急性心肌梗死發病72 h內、不穩定型心絞痛、失代償充血性心力衰竭，或者有一些調查者認為會影響研究結果有效性的急性、重度、不可控制和持續的心血管疾病;(4)肝、腎功能衰竭。

1.3 主要研究指標 包括:內科查體及神經系統查體、NIHSS評分、血常規檢查、12導聯心電圖檢查、顱腦CT檢查。行動脈溶栓治療的患者于治療前還需行DSA檢查。所有患者于溶栓治療后24 h內，行顱腦CT或MRI檢查、腦血管顱內段及顱外段彩色多普勒超聲檢查。經治醫師經過慎重考慮后，決定再行其他的一些實驗室檢查，如:各種抗體檢測、凝血功能檢查、24 h心電監護、經胸或經食管超聲心動圖檢查。利用1993年提出的TOAST分類標準確定所有卒中患者的病因。一旦患者的神經病學癥狀惡化，立即行CT檢查以排除癥狀性顱內出血 (SICH)的可能。利用病死率和mRS評分判斷患者的預后。溶栓治療3個月后mRS評分為0～2分者為預后良好，mRS評分為3～6分者為預后不良。mRS評分由神經科醫師對患者進行臨床查體或對患者 (或其護理者)進行電話隨訪后做出評定。根據住院期間的檢查結果及既往史判斷患者是否具有下列卒中危險因素:年齡、性別、高血壓、糖尿病、最近是否吸煙、高膽固醇血癥。

1.4 溶栓及抗凝治療 (1)IVT組:給予rt－PA(艾通立/Actilyse，0.9 mg/kg;最大劑量不超過90 mg)行靜脈溶栓治療;首先靜脈輸入總劑量的10%，余下的90%在＞60 min的時間內恒量靜脈輸入。(2)IAT組:給予 (50～125)萬U的尿激酶 (Urokinase HSMedac)，在≤60 min的時間內行動脈溶栓治療;必要時給予尿激酶行動脈溶栓治療后，再行導管機械碎栓治療 (即尿激酶溶栓聯合機械性碎栓治療)。動脈溶栓治療的最后，留置導管再次行DSA檢查，評估療效及血管再通程度。本研究中的所有患者，在溶栓治療的過程中及隨后的24 h，均接受嚴密而連續的醫療監護。所有患者無論其病前是否接受過抗血小板治療，接受動脈溶栓治療的患者于治療后立即予抗血小板治療，接受靜脈溶栓治療的患者于治療結束24 h后予抗血小板治療。所有患者于溶栓治療后24 h開始皮下注射小劑量肝素。

1.5 統計學方法 采用SPSS 10.0軟件進行統計分析。兩組間率的比較采用χ2檢驗，均值的比較采用t檢驗，p＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者的一般資料比較 IAT組有58例患者，IVT組有57例患者，兩組患者在卒中嚴重程度 (NIHSS評分)、卒中的病因構成比、性別、年齡、血管危險因素方面的差異均無統計學意義 (見表1、表2)。IAT組患者自出現癥狀至開始溶栓治療的平均時間長于IVT組，差異有統計學意義 (p＜0.0001，見表2)。

表1 IVT組和IAT組患者的一般資料比較Table 1 Comparison of general data of intravenous thrombolysis group and intraarterial thrombolysis group

表2 接受溶栓治療患者的卒中臨床資料比較Table 2 Comparison of the clinical data of stroke patients with fibrinolytictherapy

2.2 血管再通 IAT組大腦中動脈的再通情況:無灌注 (TIMI 0級)9例 (15%)，滲透而無灌注 (TIMI 1級)10例(17%)，部分灌注 (TIMI 2級)30例 (52%)，完全灌注(TIMI 3級)9例 (16%)。IVT組57例行靜脈溶栓治療的患者，由于未在距治療后相同的時間進行系統評價，因此無法獲得大腦中動脈再通情況的可靠數據。

2.3 臨床預后 115例患者中，21例患者 (動脈溶栓組7例，靜脈溶栓組14例)于溶栓治療后3個月內死亡，其中15例患者死于之前發生的卒中。對存活的94例患者，通過臨床查體或電話隨訪的方式，進行預后評估。動脈溶栓組的預后良好率為56.9%(29/51)，高于靜脈溶栓組的預后良好率30.2%(13/43)，差異有統計學意義 (χ2=9.165，P=0.012);動脈溶栓組的病死率為12.1%(7/58)，低于靜脈溶栓組的病死率24.6% (14/57)，差異有統計學意義 (χ2=3.006，P=0.081)。進行多元回歸分析后發現:動脈溶栓與靜脈溶栓相比，預后更好 (P=0.003)、病死率相似 (P=0.133)。

2.4 溶栓并發癥 IAT組有4例 (7%)患者發生癥狀性顱內出血，IVT組有1例 (2%)患者發生癥狀性顱內出血，顱內出血的發生率間差異無統計學意義 (χ2=2.050，P=0.359)。

3 討論

本研究結果表明對大腦中動脈阻塞的缺血性卒中患者采用動脈溶栓治療的預后優于靜脈溶栓治療。盡管IAT組的患者自出現癥狀至開始溶栓治療的時間比IVT組的患者平均要長88 min，但IAT組的預后仍較IVT組的預后好。單因素分析顯示IAT組的病死亡率較IVT組低;但多因素分析二者的病死率無明顯差別。

出現大腦中動脈高密度征的患者如果不行溶栓治療，常出現嚴重的急性神經功能缺損、大面積腦梗死，神經病學預后也較差:Agarwal等［4］研究發現:15例CT顯示大腦中動脈高密度征的大腦中動脈分布區缺血性卒中患者經靜脈溶栓后，僅2例患者預后較好 (改良Rankin量表評分為0～1分)，預后良好率為13%;而51例CT未顯示大腦中動脈高密度征的大腦中動脈分布區缺血性卒中患者，經靜脈溶栓后有24例患者預后良好 (改良Rankin量表評分為0～1分)，預后良好率為47%。

本研究中接受靜脈溶栓治療的大腦中動脈阻塞的缺血性卒中患者的死亡率，與文獻報道接受靜脈溶栓治療的缺血性卒中患者的死亡率相似［5］:46例接受靜脈溶栓治療且CT示大腦中動脈高密度征的缺血性卒中患者中，14例 (30%)患者死亡;本研究中，57例接受靜脈溶栓治療且CT示大腦中動脈高密度征的缺血性卒中患者中，14例 (24.6%)患者死亡。PROACTⅡ (Prolyse in Acute Cerebral ThromboembolismⅡ)隨機對照試驗及其他一些非隨機對照試驗研究顯示［6］:患者入院時NIHSS評分、患者的年齡、是否患有糖尿病、血管閉塞的位置、自發病至開始動脈溶栓治療的時間、是否發生出血轉化、治療后的血管再通程度，均可作為判斷動脈溶栓治療預后的獨立預測因素。

本研究中，IAT組與IVT組比較，患者入院時NIHSS評分、年齡、糖尿病患者比例、顱內出血的發生率均相似。IVT組患者自發病至開始治療的時間較IAT組要早些。但是結果顯示，IAT組的預后優于IVT組。因此，本研究似乎提示:接受IAT治療患者的神經功能預后比接受IVT治療患者的神經功能預后好，可能是由于IAT治療后的血管再通率比靜脈溶栓治療后的血管再通率高［7－8］;但是IVT組患者于溶栓治療后未行數字減影腦血管造影系統評估血管再通程度，無法獲得靜脈溶栓治療后血管再通程度的相關數據，因此，無法證實這一假設。至于卒中后行動脈溶栓是否比靜脈溶栓更能改善患者的預后，哪些卒中患者適合行動脈溶栓、哪些卒中患者適合行靜脈溶栓，這些有待于下一步研究［9－10］。

總之，本研究結果提示:CT顯示大腦中動脈高阻塞的急性缺血性卒中患者，動脈溶栓治療可能比靜脈溶栓治療的效果好。

1 Hacke W，Donnan G，Fieschi C，et al.ATLANTIS Trials Investigators;ECASSTrials Investigators;NINDS rt－PA Study Group Investigators.Association of outcome with early stroke treatment:pooled analysis of ATLANTIS，ECASS，and NINDS rt－ PA stroke trials［J］.Lancet，2004，363:768 －774.

2 Arnold M，Schroth G，Nedeltchev K，et al.Intra－arterial thrombolysis in 100 patients with acute stroke due to middle cerebral artery occlusion［J］.Stroke，2002，33:1828－1833.

3 范玉蘭，盧瑛，賈巖，等.急性缺血性腦梗死超早期動脈溶栓治療臨床分析［J］.中國全科醫學，2008，11(8):1451.

4 Agarwal P，Kumar S，Hariharan S，et al.Hyperdense middle cerebral artery sign:can it be used to select intra－arterial versus intravenous thrombolysis in acute ischemic stroke? ［J］.Cerebrovasc Dis，2004，17:182－190.

5 Engelter ST，Reichhart M，Sekoranja L，et al.Thrombolysis in stroke patients aged 80 years and older－ swiss survey of IV thrombolysis ［J］.Neurology，2005，65:1795 －1798.

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7 Georgiadis D，Engelter S，Tettenborn B，et al.Recurrent ischemic stroke in stroke patients undergoing intravenous thrombolysis［J］.Circulation，2006，114:237－241.

8 Arnold M，Nedeltchev K，Fischer U，et al.Recanalization of middle cerebral artery occlusion after intra－arterial thrombolysis:association between different recanalization grading systems and functional outcome［J］.JNeurol Neurosurg Psychiatry，2005，76:1373 －1376.

9 彭中，熊文中，李程.動脈溶栓與靜脈溶栓對急性腦梗死療效的探討 ［J］.實用心腦肺血管病雜志，2009，17(10):852.

10 張春瑞，楊睿海，李軍.急性腦梗死，靜脈溶栓還是選擇性動脈溶栓?［J］.實用心腦肺血管病雜志，2010，18(6):757.