近距離治療腫瘤的放射性粒子研究進展

李忠勇,高惠波,金小海,陳大明

(原子高科股份有限公司,北京 102413)

惡性腫瘤是威脅人類健康的重大疾病之一。長期以來,外照射是腫瘤放射治療的主要手段。放射性粒子近距離治療是近幾十年發展起來的一種新技術,尤其是放射性核素碘[125I]、鈀[103Pd]的應用,結合臨床治療計劃系統進行布源植入,使得放射性粒子近距離治療顯示出了極強的生命力。該項技術具有低能量、低活度、半衰期短、操作簡單、易于防護、安全性好、設備費用低等特點[1-2],在臨床治療上得到了普遍的認可與重視,具有廣闊的應用前景[1,3]。

1 放射性粒子近距離治療腫瘤的發展

自1898年居里夫婦發現鐳并用于臨床治療腫瘤以來,近距離放射治療已有100多年的歷史。1901年 Pierre Curie提出近距離治療(Brachytherapy)術語并為Danlos醫生提供少量鐳治療狼瘡[4]。1903年Godberg等[5]用鐳鹽管貼近皮膚治療基底細胞癌,這可能是放射治療腫瘤的首創。1914年Pasteau等[6]首次使用鐳管經尿道插入治療前列腺癌,開創了組織間植入近距離治療的先河。

前列腺癌是放射性粒子近距離治療的典型病癥。1965年美國紀念醫院研制成功125I粒子[7],1972年Whitmore等[8]通過恥骨后插植入125I粒子治療局部和轉移性前列腺癌,奠定了近距離治療的基礎。1983年Holm等[9]發明經會陰模板和經直腸超聲引導技術,對前列腺癌近距離治療起到極大的推動作用,奠定了放射性粒子近距離治療前列腺癌的基礎。1987年Blasko等[10]發展了計算機治療計劃系統和B超引導下會陰部模板植入技術,使125I粒子在靶區劑量分布更均勻,周圍重要器官損傷更小,粒子分布更趨合理。1987年103Pd粒子在美國進入商業化[11-12],103Pd半衰期16.96 d,初始劑量率是125I的3倍,8周后可以釋放95%劑量,生物學上較125I具有明顯的優勢。目前,早期前列腺癌粒子植入治療在美國已經成為標準治療手段。

在其他方面,1957年Freiburg首次報道利用182Ta粒子永久植入治療腦瘤[1]。1975年日本研制出198Au粒子替代222Rn[13]。2000年之后131Cs粒子進入商業化階段[14]。

在國內,1998年中國原子能科學研究院解決了粒子焊接技術難題,國產125I粒子問世。同年,謝大業等[15]首次利用放射性粒子治療腫瘤,至2001年已利用治療計劃系統,開展放射性粒子治療腫瘤,并取得了較好的療效[16-17]。2001年王俊杰等[1]首次應用圖像引導技術,開創了我國現代粒子治療時代。同年我國舉辦“首屆放射性粒子組織間近距離治療腫瘤學術研討會”,到目前為止,國內有100多家醫院開展了相關工作,衛生管理部門正在組織專家進行論證,計劃出臺相關法規和政策。

2 放射性粒子的種類與選擇

用于組織間近距離治療腫瘤的放射性核素必須滿足以下四點要求:(1)核素衰變時放射出的射線對組織有足夠的穿透力;(2)核素的半衰期較短;(3)易于制成微型粒子;(4)易于防護[1]。人工合成的2 500多種同位素中半衰期在10 d到100 a之間的有300余種,但是適合用于近距離治療的核素僅有10余種,主要有125I、103Pd、169Yb、198Au、131Cs、137Cs、192Ir、60Co 等[1,18-19]。常用于組織間近距離治療的放射性核素及其物理特性列于表1。

不同的放射性核素的物理特征和其在組織中的劑量學分布均差異較大,直接影響對腫瘤的治療效果。臨床上,需要綜合核素自身特征和腫瘤細胞生長、修復等因素對放射性核素進行選擇[1,20-22]。

用于粒子治療的核素中,198Au、103Pd、125I等核素釋放γ光子和X射線,初始劑量率低,被用作永久植入粒子,其穿透力弱、易于防護、對患者和醫護人員的損傷小;226Ra、222Rn等核素早期應用較多,由于衰變時釋放高到中能γ射線,并發癥發生率高、防護困難、難于進行質量控制等原因,早已被淘汰;192Ir、60Co、137Cs等核素主要用于短暫插植治療;241Am、169Yb、75Se、145Sm、152Cf等為新型核素,其中152Cf的射線為中子。

表1 常用于組織間近距離治療的放射性核素的物理特性

3 主要的放射性粒子商品

用于組織間近距離治療的放射性粒子一般為φ0.8 mm ×4.5 mm,其內部結構可以制成不同的型號式樣,各國臨床上使用的放射性粒子常見的型號有:AdvantageIAI-125A、IAPd-103A(美國 IsoAid LLC.);PharmaSeedBT -125-1(BT-125-2)、BT-103-3(美國Syncor Pharmaceuticals Inc.);Best?I-125-2301 、Pd-103-2335(美國 Best Medical International,Inc.);ProsperaI-125-Med3631、Pd-103-Med3633(美國 North American Scientific,Inc);IsoSeed?I25.S17(S06)、Pd-103(歐洲 IBt Bebig);BrachySeedI- 125-LS-1、Pd-1(加拿大Draximage,Inc.);OncoSeedI- 125-6711(6702)、EchoSeedI-125-6733(英國 Nycomed Amersham PLC)等。具體式樣示于圖1,CIAE-6711型125I粒子和125I衰變綱圖示于圖2。

國內放射性粒子主要是6711型125I粒子。該型號125I粒子直徑0.8 mm,長 4.5 mm,包殼鈦管壁厚0.05 mm,源芯為 φ0.5 mm×3.0 mm吸附有125I的銀棒。125I半衰期為59.43 d,通過電子俘獲而衰減并放出特征性的光子和電子,電子被鈦管壁吸收,光子主要發射 27.4 keV、31.4 keV的X射線和35.5 keV的γ射線,同時激活的銀棒發射22.1 keV和25.2 keV的熒光X射線,125I的鉛半減層厚度為0.025 mm,初始劑量率0.08～0.1 Gy/h,適用于殺傷生長緩慢的腫瘤細胞。

圖1 常見放射性粒子的結構圖

圖2 CIAE-6711型125 I粒子和125 I衰變綱圖[23]

103Pd粒子在國外已廣泛應用,在國內尚未獲得批號。103Pd粒子典型結構為 IAPd-103A型,直徑0.8 mm,長度4.5 mm,包殼鈦管壁厚0.05 mm,鈦管中間放置 φ0.5 mm×1.25 mm的銀棒,兩端各有兩顆φ0.5 mm吸附有103Pd的氧化鋁或樹脂微球。103Pd半衰期為16.96 d,平均射線能量 21～23 keV,鉛半減層厚度為0.008 mm,0.06 mm厚的鉛片可以屏蔽97%以上的射線,初始劑量率為0.20～0.24 Gy/h,適用于治療生長快速的腫瘤。

4 放射性粒子近距離治療腫瘤的優缺點

放射性粒子近距離治療腫瘤與普通放療相比具有明顯的優勢:(1)劑量較低,作用時間較長,能夠有效殺傷腫瘤細胞,同時減少對正常組織的損傷;(2)放射性粒子植入腫瘤部位,無屏蔽,局部治療劑量高;(3)持續照射,對腫瘤細胞破壞更完全,生物效應更高;(4)所用核素一般半衰期較短,能量較低,術后并發癥少,且易于防護。

放射性粒子近距離治療腫瘤具有較高的安全性,也取得了很好的治療效果,但仍存在一些難點:(1)如何選擇放射性核素治療不同增殖速率的腫瘤,以獲得最大的殺傷效應;(2)如何拓寬除前列腺癌的其他實體腫瘤的臨床應用;(3)粒子植入手術后存在一定的并發癥和不良反應[24-27];(4)進一步深入研究粒子植入治療與外放療的合理結合、有效的療效評價方法等。

5 國內外研究新進展

5.1 新核素粒子

125I和103Pd是應用最多的兩種粒子,國內103Pd粒子作為Ⅱ類藥物的批號申報正在進行。近年來131Cs、169Yb 、241Am 、152Cf等新核素 引起了廣泛關注。131Cs粒子的物理學特征與125I類似,其半衰期更短,對治療快速生長的腫瘤可能更有優勢[24-26];169Y初始劑量率為12.5 cGy/h,光子能量93 keV,與103Pd和125I相比,169Y劑量分布更均勻,周圍組織所受劑量更少,但是169Y在300 keV處有一個小的光子峰,影響輻射防護,希望將169Y制成非常小的、活度高的粒子源,取代短暫治療的192Ir源[18]。241Am、152Cf等核素由于研究并不深入,其臨床應用前景如何還需要進一步明確。

5.2 粒子鏈

粒子鏈是將放射性粒子和間隔棒依次交替裝入粒子管并固定而組成的鏈狀結構,其中粒子管和間隔棒為醫用生物降解材料,具體結構示于圖3。目前臨床應用的多為單個粒子源,植入時先將粒子裝入植入針,然后通過定位系統引導插入腫瘤組織,固定植入針中的頂針,將針管慢慢后移,粒子就被推出而留在腫瘤組織中。然后按計劃將植入針整體后移,同樣的方法植入下一個粒子,直至所有粒子均植入腫瘤組織。由于植入過程中的偏差和患者體位的變化,可能導致一次植入多個粒子或者未將粒子推出植入針的情況,也可能引起粒子在體內位置發生變化,最終導致粒子并未按照計劃均勻分布,這種情況在臨床上比較常見。國外已經成功研制了粒子鏈,在植入過程中,一次可將多個粒子植入腫瘤組織,大大減少了植入偏差,更符合巴黎規則,減少操作次數和時間以減輕病人痛苦,實現粒子在腫瘤組織中均勻分布,而粒子鏈中除粒子外的其他部分均被組織降解吸收或隨代謝排出體外。由于粒子管在被降解前對粒子起固定作用,隨著植入造成的組織水腫消解、粒子管降解,粒子會隨著腫瘤收縮,始終保留在腫瘤組織中,可有效減少粒子遷移。因此粒子鏈給臨床應用帶來了極大的方便[27-29]。

5.3 粒子的混合植入

圖3 粒子鏈

放射性粒子近距離治療的前期研究多是把單種核素粒子植入腫瘤進行實驗分析和臨床應用,有專家提出125I和103Pd兩種粒子可以混合應用。103Pd的半衰期16.96 d,釋放50%的劑量只有8.5 d,成為攻擊腫瘤細胞的“一線部隊”;125I半衰期59.43 d,釋放50%的劑量需30 d,正好成為103Pd之后的“第二梯隊”。這種基于放射生物學效應的設想還因為103Pd適用于分化差的、增殖快的腫瘤細胞,而125I適用于分化較好、分裂較慢的腫瘤細胞,兩種粒子混合應用,可以發揮不同放射性核素的生物學特點[30-31]。但是兩種不同半衰期的粒子混合植入瘤體也有不可避免的缺點,若在使用臨床存活劑量的125I粒子治療的同時,混合植入103Pd粒子,將會增加對腫瘤細胞的殺傷力,但是在103Pd粒子劑量分布的主要部位,生長緩慢的腫瘤細胞的存活幾率可能會增加;另一方面,若在使用臨床存活劑量的103Pd粒子治療腫瘤的同時,混合植入125I粒子,那么在125I粒子劑量分布的主要部位將會產生放射生物學所謂的“冷點”(即此范圍內細胞存活增加),對于生長迅速的腫瘤,“冷點”效應尤為明顯[31]。

5.4 復合核素粒子

復合核素粒子是指在同一粒子中含有兩種或兩種以上核素的放射性粒子,這幾種核素的性質一般差別較大,比如103Pd-125I復合粒子。如果將103Pd和125I按照需要封閉在同一粒子中,那么通過合理的計劃,在整個腫瘤區域就可以使兩者的劑量分布都達到滿意的效果,克服混合植入的缺點,從而能更充分地利用兩種核素的特性獲得最大的殺傷效應,并使不良反應減少到最小。復合核素粒子正處于研究階段,尚未進入商品化,主要產品設 計有美國專利US20080249398[32]、歐洲專利 EP1846103[33]、原子高科股份有限公司產品,3種復合粒子結構示于圖4。

圖4 3種103 Pd-125 I復合粒子的結構

6 展 望

放射性粒子近距離治療腫瘤創傷小,靶區劑量分布均勻,對周圍正常組織損傷小,能夠提高病變的局部控制率和患者的生存率,有效改善患者的生活質量,在腫瘤治療中具有重要的地位。在有關粒子的新研究中,粒子鏈和復合粒子具有更廣闊的前景,尤其是復合粒子可以結合多種核素的特性,獲得更好的治療效果,復合粒子的研究與推廣必將促進放射性粒子治療腫瘤的發展與應用,使越來越多的患者從中受益,同時創造更大的經濟效益和社會效益。

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