左旋肉毒堿對維持性血液透析患者微炎癥狀態的干預作用研究

丁德良，李環波，許敏玲（南方醫科大學附屬小欖醫院腎內科，中山市 528415）

維持性血液透析（MHD）患者由于多種復雜的因素參與而普遍存在以細胞因子驅動為特征的全身性的輕微的慢性炎癥狀態[1]。C-反應蛋白（CRP）水平是微炎癥狀態一項客觀、敏感的指標，是機體存在細胞因子激活的標志。這種微炎癥反應的程度與MHD患者心血管事件的發生率和病死率密切相關[1]。因此，積極控制MHD患者微炎癥狀態，在延緩動脈粥樣硬化、減少尿毒癥心血管并發癥方面有一定意義。通過觀察靜脈注射左旋肉毒堿對MHD患者炎CRP及相關營養指標的影響，探討其對MHD微炎癥狀態的干預作用。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2010年3－8月在南方醫科大學附屬小欖醫院血液透析中心進行MHD 3個月以上的患者66例，其中男性36例，女性30例。原發病:慢性腎小球腎炎29例，多囊腎病10例，尿酸性腎病8例，腎結石8例，高血壓腎病9例，慢性腎盂腎炎2例。以上患者均在告知后按自愿原則分為治療組與對照組。治療組35例中，男性19例，女性16例；年齡（51±12）歲；透析齡3～66個月，中位數31個月。對照組31例中，男性16例，女性15例；年齡（50±13）歲；透析齡6～71個月，中位數34個月。所有患者近期未使用糖皮質激素及免疫抑制劑等藥物，半月內無顯性感染、結核感染、慢性病毒感染、手術、創傷、妊娠，并排除惡性腫瘤、糖尿病、肝功能損害、自身免疫性疾病等。研究期3個月，2組患者在年齡、性別、透析齡、營養狀態方面差異無統計學意義。

1.2 血液透析方法

應用德國費森尤斯4008B血液透析機和4008S血液透析濾過機，使用可重復性德國產的聚酰氨膜透析器。采用碳酸氫鹽透析液，透析液流量為500mL·min－1，血流量為200～300mL·min－1。給予普通肝素透析，每周透析3次，每次透析4 h，其中應用4008B機2次，4008S機1次。

1.3 研究方法

治療組每次血液透析后應用左旋肉毒堿1.0 g，經20mL生理鹽水稀釋后緩慢靜脈注射；對照組不使用左旋肉毒堿。2組其他藥治療相同，研究期3個月。所有研究對象均在入組后第1次血液透析前和3個月末透析前清晨空腹抽取不抗凝靜脈血，分離血清后－20℃保存待測。采用免疫比濁法測定血CRP、轉鐵蛋白（Tf）。應用日本島津CL8000全自動生化分析儀檢測血紅蛋白（Hbg）、白蛋白（Alb）、前白蛋白（PAB）、膽固醇（Tch）及甘油三酯（TG）、脂蛋白（a）（Lp（a））。比較2組治療前、后各項檢測指標。

1.4 統計學方法

2 結果

2組治療前、后CRP及營養相關指標的變化見表1。

表1 2組治療前、后相關檢測指標比較（）Tab 1 Comparison of related indicators between two groups before and after treatment（ ）

表1 2組治療前、后相關檢測指標比較（）Tab 1 Comparison of related indicators between two groups before and after treatment（ ）

與組內治療前比較:＊P＜0.05，＊＊P＜0.01；與對照組治療后比較:ΔP＜0.05，Δ ΔP＜0.01compared with before treatment:＊P＜0.05，＊＊P＜0.01；compared with the control group after treatment:ΔP＜0.05，Δ ΔP＜0.01

組別治療組（n＝35）對照組（n＝31）治療前治療后治療前治療后Hbg/g·L-1 87.7±9.793.2±10.5＊＊Δ 88.9±9.190.2±8.8 Alb/g·L-1 36.1±4.939.9±4.2＊Δ 37.0±5.236.9±4.7 PAB/mg·L-1 235.2±20.5276.8±22.3＊Δ 246.1±26.8258.1±29.8 Tf/g·L-1 2.0±0.42.8±0.6＊Δ 2.1±0.72.3±0.8 TG/mmol·L-1 1.8±0.81.7±0.61.9±0.61.8±0.9 Tch/mmol·L-1 4.4±1.34.3±1.74.6±1.54.4±1.2 Lp（a）/mg·L-1 472.8±223.3463.6±248.7481.0±251.4470.0±260.1 CRP/mg·L-1 8.8±7.65.6±6.2＊＊Δ Δ 8.6±8.17.9±8.6

2.1 炎癥標志物變化

2組CRP水平在治療前差異無統計學意義，3個月后治療組CRP水平明顯低于治療前（P＜0.01）；而對照組3個月前、后其CRP水平變化不明顯（P＞0.05）。2組3個月后比較，治療組CRP水平明顯低于對照組（P＜0.01）。

2.2 相關營養指標變化

與治療前比較，3個月后治療組Hbg上升非常顯著（P＜0.01），Alb、PAB和Tf也有明顯上升（P＜0.05）；而對照組以上指標變化不明顯。與對照組治療后比較，治療組Hbg、Alb、PAB、Tf也有明顯上升（P＜0.05）。

2.3 Tch、TG、Lp（a）水平變化

2組Tch、TG、Lp（a）水平治療前、后差異無統計學意義（P＞0.05）。

3 討論

微炎癥狀態是指一種非病原微生物感染引起的，表現為全身循環系統中的炎性蛋白、炎癥性因子升高，導致患者出現各種并發癥的非顯性炎癥狀態[2]。長期的微炎癥狀態可以改變脂蛋白和內皮細胞的結構和功能而導致動脈粥樣硬化的形成，并且增加促動脈粥樣硬化形成蛋白的濃度，如纖維蛋白原和脂蛋白等。微炎癥反應的程度與MHD患者心血管事件的發生率和病死率密切相關[3]。

CRP是炎癥反應的重要標志蛋白，是評價微炎癥狀態的一項客觀、敏感、可靠的指標，是機體存在細胞因子激活的標志。目前認為多數的微炎癥狀態CRP濃度增高，但不超過10～15mg·L－1[4]。MHD患者應用左旋肉毒堿后其CRP水平較治療前顯著下降（P＜0.01），而對照組在治療前、后其CRP水平變化不明顯（P＞0.05），提示左旋肉毒堿有改善MHD患者微炎癥的作用。這種作用可能與左旋肉毒堿調節線粒體內酰基輔酶A、清除酰基、促進酶系統活性、參與支鏈氨基酸的代謝、抗自由基損傷等有關[4]。

營養不良是MHD患者普遍存在的合并癥，微炎癥狀態是導致MHD患者營養不良的重要原因之一[5]。血清Hbg、Alb、PAB、Tf下降是營養不良最重要的標志，其濃度受合成及代謝速度的影響，在機體處于微炎癥狀態時其水平下降更明顯[6]。研究提示，慢性微炎癥狀態對代謝和營養不良的影響很多，包括厭食、骨骼肌蛋白質分解增加、機體總蛋白質分解增加、細胞因子介導高代謝、生長激素和胰島素樣生長因子-1軸的破壞等[7]，從而使合成代謝下降。應用左旋肉毒堿后治療組Hbg上升非常顯著（P＜0.01），Alb、PAB和Tf也有明顯上升（P＜0.05）。這可能與患者食欲好轉、蛋白攝入增加、脂肪利用增加、氨基酸和蛋白質的分解減少有關。

左旋肉毒堿是脂肪酸氧化所必需的一種物質，主要由肝臟和腎臟合成，能促使長鏈脂肪酸進入線粒體進行氧化，產生供肌肉和其他代謝所需要的能量，并可調節線粒體內酰基輔酶A、清除酰基、促進酶系統活性、參與支鏈氨基酸的代謝、抗自由基損傷。MHD患者由于合成減少，肉類和乳制品攝入不足，而且肉堿為水溶性物質，分子量小，容易被透析所清除，所以容易發生肉堿缺乏，繼而影響線粒體內游離脂肪酸的氧化，在胞漿聚集，不能進入三羧酸循環，引起能量缺乏。同時乙酰輔酶A在線粒體聚集可對細胞產生毒性作用。研究表明，左旋肉毒堿有抗炎作用[8]，這種抗炎作用可有效地改善MHD患者的微炎癥狀態，繼而改善其營養不良的狀態。

然而，由于多種因素參與MHD患者的微炎癥狀態的形成，左旋肉毒堿對哪些參與因素有影響、其干預微炎癥的確切機制等尚不十分明確，有待進一步研究。

[1]姚 強，錢家麒.維持性透析患者體內的炎癥狀態[J].腎臟病與透析腎移植雜志，2005，14（2）:177.

[2]Kaysen GA.The microinflammatory state in uremia:causes and potential consequences[J].J Am Soc Nephrol，2001，12（7）:1549.

[3]Qureshi AR，Alvestrand A，Divino-Filho JC，et al.Inflammation，malnutrition，and cardiac disease as predictors of mortality in hemodialysis patients[J].J Am Soc Nephrol，2002，13（Suppl 1）:28.

[4]Tsirpanlis G，Bagos P，Ioannou D，et al.The variability and accurate assessment of microinflammation in haemodialysis patients[J].Nephrol Dial Transplant，2004，19（1）:150.

[5]丁德良，李環波.尿毒癥患者C反應蛋白與貧血、營養不良及冠心病的關系[J].實用醫學雜志，2006，22（17）:2026.

[6]Ikizler TA，Hakim RM.Nutrition in end-stage renal disease[J].Kidney Int，1996，50（2）:343.

[7]Bistrian BR，Khaodhiar L.The systemic inflammatory response and its impact on iron nutriture in end-stage renal disease[J].Am J Kidney Dis，1999，34（4 Suppl 2）:35.

[8]Kelly GS.L-Carnitine:therapeutic applications of a conditionally-essential amino acid[J].Altern Med Rev，1998，3（5）:345.