前列地爾聯(lián)合依那普利對(duì)早期糖尿病腎病患者血清超敏C反應(yīng)蛋白及胱抑素的影響

夏 璐（河南省人民醫(yī)院腎內(nèi)科，鄭州市 450003）

近年來，糖尿病的發(fā)病率逐年增多，據(jù)國際糖尿病聯(lián)盟（International diabetes federation，IDF）統(tǒng)計(jì)，20世紀(jì)90年代全球糖尿病患者約為1億人，然而，到2007年，該數(shù)字已經(jīng)迅速增長至2.46億人，預(yù)計(jì)到2025年，全球?qū)⒂?.8億人受到糖尿病的困擾[1]。糖尿病腎病（Diabetic nephropathy，DN）是糖尿病最常見的微血管并發(fā)癥之一，DN引起的終末期腎病已成為糖尿病患者死亡的主要病因，微量白蛋白尿是早期糖尿病腎損傷的標(biāo)志，早期治療可以延緩甚至逆轉(zhuǎn)DN。DN的發(fā)生、發(fā)展與體內(nèi)慢性亞臨床炎癥有關(guān)，其中超敏C反應(yīng)蛋白（High sensitivity C-reactive protein，hs-CRP）是亞臨床炎癥的一個(gè)敏感性指標(biāo)，胱抑素（Cystatin C，Cys C）被公認(rèn)為腎功能早期損傷的標(biāo)志物之一。本研究采用前列地爾聯(lián)合依那普利治療早期DN，并觀察其對(duì)hs-CRP、Cys C及尿微量白蛋白排泄率（UAER）水平的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2009年1月－2010年11月在我院住院的2型糖尿病患者115例，其中男性53例，女性62例，年齡（57.4±6.6）歲，病程（9.0±2.5）年，均符合1999年世界衛(wèi)生組織（WHO）的糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)，并按照Mogensen等[2]的DN分期方法判定為Ⅲ期，連續(xù)2 d測24hUAER，取其平均值在30～300mg/24h的患者。排除:合并急慢性炎癥性疾病；其他各類腎臟疾患和尿路阻塞病史；合并心腦血管疾病。將符合標(biāo)準(zhǔn)的患者采用隨機(jī)雙盲法分為3組（前列地爾組37例，依那普利組38例，聯(lián)合治療組40例），且年齡、性別、糖尿病病程、體重指數(shù)、24h尿微量白蛋白、空腹血糖、尿素氮、肌酐及血壓方面比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治療方法

所有入選患者在保持原有降糖藥物不變的基礎(chǔ)上，給予低鹽、優(yōu)質(zhì)蛋白、糖尿病飲食，并給予糖尿病教育，至血糖、血壓穩(wěn)定1周后開始治療（高血壓患者禁用血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制藥（ACEI）及血管緊張素受體拮抗藥（ARB）類降壓藥物），血糖控制目標(biāo)為空腹血糖（FBG）4.5～6.5mmol·L－1，餐后2 h血糖（2hPBG）5.0～10.0mmol·L－1）。前列地爾組給予前列地爾（北京泰德制藥有限公司，每支l0μg）10μg加入0.9%氯化鈉注射液100ml中，靜脈滴注，qd；依那普利組給予依那普利片（揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)，每片5mg）5mg，bid；聯(lián)合治療組給予前列地爾+依那普利，用法用量同其他2組。3組均以14 d為1個(gè)療程，共治療2個(gè)療程。

1.3 觀察指標(biāo)

觀察治療前后血壓、血糖、糖化血紅蛋白（HbA1c）、24hUAER、hs-CRP及Cys C等指標(biāo)變化。并記錄治療過程中的不良反應(yīng)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 3組各項(xiàng)觀察指標(biāo)比較

治療后3組hs-CRP、Cys C及24hUAER與治療前比較均明顯下降（P＜0.01），聯(lián)合治療組hs-CRP、Cys C及24hUAER與其他2組比較改善更明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），F(xiàn)BG、24hPBG、HbA1c變化不明顯（P＞0.05），詳見表1。

表1 治療前后各組數(shù)據(jù)變化比較（）Tab 1 Comparison of clinical data of those groups before and after treatment（）

表1 治療前后各組數(shù)據(jù)變化比較（）Tab 1 Comparison of clinical data of those groups before and after treatment（）

組別前列爾組依那普利組聯(lián)合治療組治療前治療后治療前治療后治療前治療后例數(shù)/n 373738384040 FBG/mmol·L－1 6.89±0.316.78±0.296.84±0.326.81±0.356.76±0.346.59±0.322hPBG/mmol·L－1 8.64±0.358.56±0.348.43±0.378.41±0.328.39±0.348.30±0.31 HbA1c/%7.12±0.757.06±0.867.23±0.747.16±0.817.18±0.737.02±0.79 Cys C/mg·L－1 1.36±0.211.18±0.191.40±0.231.20±0.211.38±0.191.07±0.1824hUAER/mg 256.32±32.40156.46±24.68246.79±32.59149.57±29.45251.56±34.16125.76±22.10 hs-CRP/mg·L－1 8.26±2.136.56±2.168.46±2.456.42±2.138.43±2.343.46±1.46

2.2 不良反應(yīng)

3組均未見全身不良反應(yīng)，聯(lián)合治療組有3例患者出現(xiàn)輕微咳嗽，未停藥，且全部完成臨床觀察。

3 討論

DN是指糖尿病彌散性或結(jié)節(jié)性腎小球硬化癥，其發(fā)病機(jī)制復(fù)雜。越來越多的研究表明，在DN的發(fā)病機(jī)制中，慢性炎癥反應(yīng)起著相當(dāng)重要的作用，炎癥過程促進(jìn)了DN的發(fā)生發(fā)展。慢性炎癥反應(yīng)可通過多種途徑導(dǎo)致腎臟損傷。炎癥反應(yīng)可引發(fā)機(jī)體的氧化應(yīng)激，促進(jìn)糖基化終末產(chǎn)物（AGEPs）及脂氧化終末產(chǎn)物（ALEs）修飾血管蛋白，引起管壁增厚及彈性下降，促進(jìn)動(dòng)脈硬化的發(fā)生發(fā)展。炎癥反應(yīng)還可以使低密度脂蛋白氧化為氧化低密度脂蛋白（OX-LDL），直接損傷腎小球內(nèi)皮細(xì)胞、增強(qiáng)單核細(xì)胞對(duì)血管內(nèi)皮的黏附及浸潤[1]。炎癥源性細(xì)胞因子白細(xì)胞介素-6（IL-6）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）可刺激血管內(nèi)皮因子釋放，使腎小球系膜細(xì)胞增生、腎小球內(nèi)皮細(xì)胞通透性增加，通過合成黏附因子及化學(xué)趨化物，促進(jìn)白細(xì)胞合成，釋放超氧化物和蛋白水解酶，引起組織損傷[2]。有學(xué)者[3]指出，血清C反應(yīng)蛋白（CRP）上升但不超過10～15mg·L－1，是微炎癥反應(yīng)狀態(tài)的標(biāo)志。也有研究[4]發(fā)現(xiàn)，有蛋白尿的糖尿病患者，其CRP濃度明顯升高，且隨著蛋白尿量的增加而增加。還有研究[5]發(fā)現(xiàn)，2型糖尿病患者的炎癥程度與DN的階段密切相關(guān)，CRP隨著UAER的增加而增加。

Cys C亦稱半胱氨酸蛋白酶抑制劑C，是一種由120個(gè)氨基酸組成，分子量為13 kDa的低分子量、堿性非糖化蛋白質(zhì)。血清Cys C是血清半胱氨酸酶抑制劑家族的成員之一，是一種低分子量的非糖化蛋白，由體內(nèi)所有的有核細(xì)胞以恒定的速率產(chǎn)生，且不受年齡、性別、飲食、炎癥、血脂、肝臟疾病等因素的干擾，能自由通過腎小球?yàn)V過膜，在近曲小管降解后幾乎全部由腎小管重吸收，但腎小管并不吸收完整的Cys C，同時(shí)，腎小管也不分泌Cys C。因此，血清中的Cys C就取決于腎小球的濾過率，Cys C可作為反應(yīng)腎小球?yàn)V過率（GFR）的靈敏標(biāo)志物[6]，當(dāng)腎小球出現(xiàn)輕微損傷時(shí)，血清Cys C濃度即出現(xiàn)升高，并隨著病情的加重而增高，目前Cys C被公認(rèn)為腎功能早期損傷的標(biāo)志物之一[7]。而Cys C與hs-CRP聯(lián)合檢測，能提高檢測早期腎損傷的敏感性，對(duì)預(yù)防及治療腎損傷有重要的臨床價(jià)值。

CRP是急性時(shí)相反應(yīng)蛋白之一，是炎癥反應(yīng)或組織損傷時(shí)的非特異性標(biāo)志物。CRP是一種血清β球蛋白，由肝細(xì)胞合成，健康人CRP的濃度很低，在各種原因引起的炎癥反應(yīng)和組織損傷時(shí)迅速增高。有學(xué)者[8]認(rèn)為，血糖持續(xù)增高是導(dǎo)致血液流變學(xué)改變、血管內(nèi)皮功能損傷并促進(jìn)炎癥反應(yīng)發(fā)生的物質(zhì)基礎(chǔ)。在腎臟內(nèi)則表現(xiàn)為腎小球毛細(xì)血管的內(nèi)皮損傷，血清CRP也隨之升高，炎癥反應(yīng)的強(qiáng)度與糖尿病腎損害的程度平行。本研究發(fā)現(xiàn)，無論糖尿病患者腎功能指標(biāo)正常與否，其血清中hs-CRP均明顯增高，說明糖尿病患者機(jī)體內(nèi)存在一個(gè)慢性炎癥反應(yīng)過程。

DN起病隱匿，常規(guī)檢查方法對(duì)早期損傷難以發(fā)現(xiàn)，Cys C與hs-CRP聯(lián)合檢測可提高陽性率，且方便快速，對(duì)早期預(yù)測、治療DN有較大的臨床實(shí)用價(jià)值。

前列地爾為前列腺素E1（PGE1）脂微球載體制劑，使PGE1分子脂化，減少了肺部滅活。具有強(qiáng)烈擴(kuò)血管、抗血小板凝聚作用，正常情況下對(duì)微循環(huán)調(diào)節(jié)起重要作用，而在病理?xiàng)l件下對(duì)病變血管有特殊的親和力且在病變組織高濃度聚集，提高PGE1的療效，發(fā)揮其靶向作用[9]。它可直接作用于痙攣的腎小球動(dòng)脈、平滑肌細(xì)胞和系膜細(xì)胞，增加腎血流量，降低腎血管阻力，調(diào)節(jié)腎小球入球及出球小動(dòng)脈，減低腎小球毛細(xì)血管壓力，防止缺血，改善血流變，控制尿蛋白[7]。前列地爾還能通過抗血小板聚集，保護(hù)細(xì)胞膜，穩(wěn)定溶酶體膜，抑制血栓素A2合成等作用，降低DN的尿總蛋白和微量白蛋白、改善腎功能[10]。

研究[10]表明，ACEI除降低血壓、改善腎灌注外，還存在血壓非依賴性腎保護(hù)的機(jī)制，即抑制腎內(nèi)血管緊張素Ⅱ的合成及活性，擴(kuò)張出球小動(dòng)脈，降低腎小球內(nèi)壓，減少尿蛋白的排出，減少對(duì)系膜和基底膜的刺激，阻止腎小球系膜細(xì)胞增生肥大，延緩腎小球硬化，阻止腎小球?yàn)V過膜電荷和結(jié)構(gòu)屏障異常，降低濾過膜的通透性。同時(shí)，糖尿病患者PGE1合成減少，血栓素A2濃度升高[11]，表明腎內(nèi)縮血管物質(zhì)增多，血小板黏附及聚集性升高。紅細(xì)胞聚集性增加，血黏度上升，易形成血栓，使腎內(nèi)微循環(huán)障礙腎小球?yàn)V過膜通透性增高，從而加重蛋白尿，加速DN的進(jìn)展，而PGE1能改善這種狀況[12，13]。本研究發(fā)現(xiàn)，前列地爾聯(lián)合依那普利具有降低24h UAER，改善糖尿病患者Cys C與hs-CRP的作用，且臨床不良反應(yīng)輕微，具有一定的可行性。本研究不足之處在于觀察樣本量較少，且隨訪時(shí)間較短，未能進(jìn)一步觀察該治療的遠(yuǎn)期療效。

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