淮北市2503例基本藥物不良反應(yīng)報(bào)告分析

程 民（安徽淮北市食品藥品檢驗(yàn)所，淮北市 235000）

基本藥物是世界衛(wèi)生組織于20世紀(jì)70年代提出的，是指能夠滿(mǎn)足基本醫(yī)療衛(wèi)生需求，劑型適宜、保證供應(yīng)、基層能夠配備、國(guó)民能夠公平獲得的藥品。隨著國(guó)家基本藥物制度的實(shí)施，進(jìn)一步加強(qiáng)基本藥物安全監(jiān)測(cè)評(píng)價(jià)尤為重要。為探討基本藥物藥品不良反應(yīng)（ADR）發(fā)生的規(guī)律和特點(diǎn)，盡可能減少ADR的重復(fù)發(fā)生，為上市基本藥物再評(píng)價(jià)提供技術(shù)依據(jù)，充分發(fā)揮ADR的預(yù)警作用，現(xiàn)對(duì)2010年淮北市2503例基本藥物致ADR報(bào)告數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)和梳理，并進(jìn)行回顧性分析，以期為合理使用基本藥物、減少藥害事件提供參考。

1 資料來(lái)源與方法

對(duì)全國(guó)藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)網(wǎng)絡(luò)（http://www.adr.gov.cn/）下載的2010年1－12月淮北市上報(bào)且經(jīng)安徽省藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心評(píng)價(jià)的2503例基本藥物致ADR報(bào)告用Excel電子表和手工篩選方法，同時(shí)對(duì)報(bào)告中有關(guān)數(shù)據(jù)格式進(jìn)行適當(dāng)轉(zhuǎn)換或增加統(tǒng)計(jì)項(xiàng)，按性別、年齡、藥品類(lèi)別、ADR累及系統(tǒng)/器官及其臨床表現(xiàn)、給藥途徑及涉及國(guó)家ADR通報(bào)品種等進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。基本藥物納入標(biāo)準(zhǔn)按照2009年9月21日起施行的《國(guó)家基本藥物目錄·基層醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)配備使用部分》（2009版）及基本藥物安徽農(nóng)村基層補(bǔ)充藥品和安徽城市社區(qū)補(bǔ)充藥品。藥品類(lèi)別參照《中華人民共和國(guó)藥典·臨床用藥須知》（2005年版）的分類(lèi)。同一藥品不同劑型計(jì)為1個(gè)品種。

2 結(jié)果

2.1 病例資料

在2503例報(bào)告中，男性1276例，女性1227例，男性比例略高于女性（1.04∶1）。在各年齡段患者分布情況中，年齡最小不足1歲，最大為96歲，年齡段分布及構(gòu)成比詳見(jiàn)表1。

表1 年齡段分布及構(gòu)成比（n）Tab 1 Distribution of age and constituent ratio（n）

2.2 ADR涉及的藥品種類(lèi)

根據(jù)《中華人民共和國(guó)藥典·臨床用藥須知》（2005年版）分類(lèi)方法，對(duì)ADR涉及的藥品進(jìn)行分類(lèi)統(tǒng)計(jì)，詳見(jiàn)表2。

表2 ADR涉及的藥品種類(lèi)Tab 2 Types of drugs involved in adverse drug reactions

續(xù)表2Continued Tab 2

2.3 ADR涉及的抗感染藥物種類(lèi)

由表2可見(jiàn)，以抗感染藥物引起ADR的報(bào)告居多，占總報(bào)告數(shù)的57.41%。對(duì)ADR涉及的抗感染藥物種類(lèi)及構(gòu)成比進(jìn)行分類(lèi)統(tǒng)計(jì)，詳見(jiàn)表3。

表3 涉及的抗感染藥物種類(lèi)及構(gòu)成比Tab 3 Types of anti-infective drugs involved

2.4 ADR累及系統(tǒng)/器官及其臨床表現(xiàn)

按世界衛(wèi)生組織國(guó)際藥物監(jiān)測(cè)合作中心藥物不良反應(yīng)術(shù)語(yǔ)器官分類(lèi)代碼進(jìn)行分類(lèi)，將2503例ADR按其累及系統(tǒng)/器官及其臨床表現(xiàn)分類(lèi)，詳見(jiàn)表4。

表4 累及系統(tǒng)/器官及臨床表現(xiàn)Tab 4 Organs or systems involved in ADR and clinical manifestations

續(xù)表4Continued Tab 4

2.5 藥物劑型及給藥途徑

藥物劑型以注射用無(wú)菌粉末居首位，占51.70%，藥物劑型及構(gòu)成比詳見(jiàn)表5；涉及給藥途徑7種，靜脈滴注給藥所占比例最大，占83.54%。不同給藥途徑及構(gòu)成比詳見(jiàn)表6。

表5 藥物劑型及構(gòu)成比Tab 5 Drug dosage form and constituent ratio

表6 不同給藥途徑及構(gòu)成比Tab 6 Different routes of administration and constituent ratio

2.6 涉及國(guó)家ADR通報(bào)種類(lèi)及構(gòu)成比

按國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局公布的34期《國(guó)家藥品不良反應(yīng)通報(bào)》進(jìn)行分類(lèi)篩選，涉及國(guó)家ADR通報(bào)種類(lèi)及構(gòu)成比詳見(jiàn)表7。

表7 涉及國(guó)家ADR通報(bào)種類(lèi)及構(gòu)成比Tab 7 National reported ADR-inducing drugs and constituent ratio

續(xù)表7Continued Tab 7

2.7 ADR排序居前10位的中藥注射劑

ADR排序居前10位的中藥注射劑見(jiàn)表8。

表8 ADR排序居前10位的中藥注射劑Tab 8 Top 10 ADR-inducing TCM injections

2.8 報(bào)告人職業(yè)分布及ADR轉(zhuǎn)歸、關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)

ADR報(bào)告人職業(yè)分為醫(yī)師、藥師、護(hù)士、其他。其中，醫(yī)師上報(bào)最多，為報(bào)告的主體，共1736例，占69.36%；其次為護(hù)士，為564例，占22.53%；第3位是藥師，為178例，占7.11%。2503例ADR中好轉(zhuǎn)1327例，占53.02%；治愈1176例，占46.98%。根據(jù)國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心對(duì)ADR因果關(guān)系評(píng)價(jià)建議使用的方法，按照肯定、很可能、可能、可能無(wú)關(guān)、待評(píng)價(jià)、無(wú)法評(píng)價(jià)6個(gè)等級(jí)對(duì)關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)（以省中心評(píng)價(jià)為準(zhǔn)），結(jié)果很可能2464例，占98.44%；可能30例，占1.20%；肯定9例，占0.36%；可能無(wú)關(guān)、待評(píng)價(jià)、無(wú)法評(píng)價(jià)為0。

3 分析與討論

3.1 性別、年齡對(duì)ADR的影響

由表1可見(jiàn)，發(fā)生ADR的男女性比例為1.04∶1，ADR的發(fā)生并無(wú)性別上的差異，男性與女性ADR發(fā)生率基本一致。從年齡分布看，ADR可發(fā)生在任何年齡組人群，其中21～30、31～40、41～50歲年齡段的女性ADR發(fā)生率均高于男性，因此女性在月經(jīng)期、妊娠期、哺乳期、停經(jīng)期用藥需要更加警惕藥品的特殊影響，以避免ADR的發(fā)生。發(fā)生的低谷年齡段為11～20歲，這個(gè)年齡段處于生長(zhǎng)發(fā)育期，肝臟的代謝能力強(qiáng)，藥物排泄速度快，身體各項(xiàng)功能良好，因此極少發(fā)生ADR[1]。

3.2 加強(qiáng)抗感染藥物的合理使用

抗感染藥物引起的ADR報(bào)告共1437例，占總數(shù)的57.41%，與文獻(xiàn)報(bào)道的比較接近[2]，涉及抗感染藥物以頭孢菌素類(lèi)、喹諾酮類(lèi)、青霉素類(lèi)為主（分別占抗感染藥物種類(lèi)的37.09%，19.49%，14.13%）。產(chǎn)生這一現(xiàn)象的原因，除與抗微生物藥品種類(lèi)多、使用頻率大有關(guān)外，臨床不合理使用甚至濫用也是不可忽視的因素。因此，應(yīng)根據(jù)抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則，嚴(yán)格掌握適應(yīng)證，結(jié)合藥敏試驗(yàn)結(jié)果，按階梯由窄譜到廣譜合理選用抗微生物藥品。對(duì)有過(guò)敏史的患者，應(yīng)加強(qiáng)用藥監(jiān)護(hù)，避免長(zhǎng)期用藥，減少ADR的發(fā)生。

3.3 受損器官/系統(tǒng)分布情況

由表4可見(jiàn)，皮膚及其附件損害、胃腸系統(tǒng)損害、全身性損害居前3位。其中，皮膚及其附件損害占首位，為39.03%，主要表現(xiàn)為皮疹、瘙癢；其次是胃腸系統(tǒng)，主要表現(xiàn)為惡心、嘔吐、腹瀉；再者為全身性損害。臨床對(duì)于易觀(guān)察到ADR的上報(bào)較多，對(duì)于難以觀(guān)察，需要臨床檢驗(yàn)數(shù)據(jù)的ADR，如肝功能損害、腎功能損害，就有可能漏報(bào)。

3.4 不同給藥途徑對(duì)ADR的影響

由表5可見(jiàn)，2503例ADR報(bào)告中，2091例是由靜脈滴注引起，占不同給藥途徑比例的83.54%。原因可能是靜脈滴注需要在醫(yī)院等有一定醫(yī)療條件的地方進(jìn)行，有醫(yī)護(hù)人員觀(guān)察，容易發(fā)現(xiàn)ADR并及時(shí)上報(bào)。給藥途徑不同，影響藥物的吸收、分布，作用的快慢、強(qiáng)弱，以及持續(xù)時(shí)間，靜脈給藥時(shí)藥物直接進(jìn)入血液，無(wú)肝臟首關(guān)效應(yīng)[3]，故其藥理作用以及ADR較口服給藥迅速而強(qiáng)烈。靜脈滴注給藥產(chǎn)生ADR的直接誘因較多，除了注射劑的內(nèi)在因素外，還與藥物配制、藥物濃度、藥液放置時(shí)間、滴注速度等密切相關(guān)[4]。因此，應(yīng)該盡量采用口服給藥，特別是對(duì)于預(yù)防性使用抗微生物藥及門(mén)診抗感染用藥患者，以減少ADR的發(fā)生?？诜冉o藥方式用藥后ADR多無(wú)明顯的臨床癥狀，也不易進(jìn)行撤藥對(duì)比觀(guān)察，有時(shí)更需要借助生化檢測(cè)手段才能推斷及確診；另一方面原因，是臨床的醫(yī)護(hù)人員對(duì)ADR的發(fā)生、監(jiān)護(hù)和防治缺乏足夠重視和經(jīng)驗(yàn)，患者自身的藥學(xué)和醫(yī)學(xué)常識(shí)缺乏。

3.5 應(yīng)重視中藥注射劑的ADR監(jiān)測(cè)

由中成藥引起的ADR中，共涉及22個(gè)品種，其中中藥注射劑為13種。注射用丹參、注射用血栓通、參麥注射液引起的ADR居多。中藥歷史悠久，一直以來(lái)被認(rèn)為是安全、有效、毒性低的藥物，但隨著國(guó)家對(duì)中藥致ADR的重視以及靜脈給藥劑型的增加，中藥引起的ADR報(bào)道日漸增多，這可能主要是由以下幾方面的原因造成的:（1）由于中藥的成分極為復(fù)雜，且大多數(shù)是復(fù)方制劑，其中的某些成分本來(lái)通過(guò)口服給藥在消化道可被“分解”、“消化”、“排泄”，而經(jīng)注射直接進(jìn)入血液系統(tǒng)，就可能產(chǎn)生經(jīng)口服給藥所沒(méi)有的ADR；（2）中藥注射劑中含有蛋白、淀粉、鞣質(zhì)、色素、黏液、樹(shù)脂、揮發(fā)油等致敏成分[5]，一旦入血，刺激機(jī)體產(chǎn)生抗體或致敏淋巴細(xì)胞，當(dāng)再次接觸該抗原即發(fā)生過(guò)敏反應(yīng)。如，雙黃連注射液中所含的綠原酸和異綠原酸不僅具有抗菌抗病毒作用，又具有致敏原作用，可引起變態(tài)反應(yīng)，是引起過(guò)敏反應(yīng)的主要原因之一[6]。清開(kāi)靈注射液含有水牛角提取物，內(nèi)含蛋白質(zhì)，也可能刺激機(jī)體產(chǎn)生相應(yīng)的抗體，引起過(guò)敏反應(yīng)。許多中藥有效成分的藥理、毒理、療效等研究資料至今尚未完全闡明，在尚缺乏科學(xué)有效的內(nèi)在質(zhì)量控制條件下輕易改變劑型制成注射劑，極易發(fā)生ADR。因此，應(yīng)進(jìn)一步加強(qiáng)中藥注射劑ADR的監(jiān)測(cè)和報(bào)告工作，增進(jìn)醫(yī)護(hù)人員、藥劑人員對(duì)合理使用中藥注射劑的認(rèn)識(shí)，進(jìn)一步提高藥品使用風(fēng)險(xiǎn)意識(shí)，正確認(rèn)識(shí)ADR，增強(qiáng)科學(xué)、合理用藥意識(shí)，準(zhǔn)確掌握使用中藥注射劑患者的情況，發(fā)現(xiàn)可疑不良事件要及時(shí)采取應(yīng)對(duì)措施并按照規(guī)定報(bào)告。

3.6 要加強(qiáng)對(duì)國(guó)家通報(bào)品種的監(jiān)測(cè)

國(guó)家《藥品不良反應(yīng)信息通報(bào)》迄今已發(fā)布了34期，2503例病例報(bào)告中國(guó)家通報(bào)品種為40種，共647例，占總數(shù)的25.85%。注射用頭孢曲松鈉、左氧氟沙星注射劑、注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉等ADR都屬?lài)?guó)家通報(bào)品種，主要臨床癥狀與國(guó)家通報(bào)基本相同。1例患兒（1歲）因呼吸道感染給予注射用頭孢曲松鈉靜脈滴注，輸液2min后患兒出現(xiàn)哭鬧不安，伴口唇發(fā)白，立即停止注射用頭孢曲松鈉靜脈滴注，給予腎上腺素1ml靜脈推注、5%葡萄糖注射液+地塞米松注射液10mg靜脈推注，并立即轉(zhuǎn)院，轉(zhuǎn)院途中患兒出現(xiàn)頭面部發(fā)青，不省人事，轉(zhuǎn)入上級(jí)醫(yī)院后予以氣管插管，抗過(guò)敏、抗休克治療，1 h后患兒自主呼吸，心跳恢復(fù)，皮膚轉(zhuǎn)紅。2 h后患兒神志清醒，生命體征逐漸平穩(wěn)。

過(guò)敏性休克屬I(mǎi)型變態(tài)反應(yīng)，系速發(fā)型超敏反應(yīng)[7]，常在數(shù)秒鐘至數(shù)分鐘內(nèi)發(fā)生、發(fā)展乃至機(jī)體死亡。所以臨床在使用頭孢曲松鈉時(shí)，要特別注意過(guò)敏性休克的發(fā)生，一旦發(fā)生應(yīng)及時(shí)搶救。臨床醫(yī)務(wù)人員不僅應(yīng)關(guān)注其抗感染方面的優(yōu)勢(shì)，還應(yīng)高度重視其ADR的嚴(yán)重性，只有科學(xué)、合理、規(guī)范地使用藥品，才能降低或盡量避免嚴(yán)重ADR的重復(fù)發(fā)生。故建議臨床醫(yī)務(wù)人員嚴(yán)格掌握頭孢曲松鈉適應(yīng)證，用藥前詢(xún)問(wèn)患者過(guò)敏史，有過(guò)敏體質(zhì)者慎用，特別是過(guò)敏體質(zhì)伴哮喘患者尤其要慎重[8]，有青霉素嚴(yán)重過(guò)敏史者避免使用，有頭孢菌素類(lèi)抗生素過(guò)敏史者禁用，并在臨床用藥過(guò)程中加強(qiáng)監(jiān)護(hù)。國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局《關(guān)于修訂頭孢曲松鈉說(shuō)明書(shū)中警示語(yǔ)和注意事項(xiàng)的通知》（國(guó)食藥監(jiān)注[2007]88號(hào)）中規(guī)定:頭孢曲松鈉禁與含鈣輸液配伍使用；在使用頭孢曲松鈉期間，不可使用鈣劑（包括口服），對(duì)此應(yīng)引起臨床的高度注意。

3.7 應(yīng)提高上報(bào)數(shù)量和質(zhì)量

從近幾年ADR報(bào)告數(shù)量來(lái)看，2010年我市基本藥物ADR報(bào)告達(dá)到每百萬(wàn)人口1251.5份。新的嚴(yán)重的ADR比例占3.27%，沒(méi)有達(dá)到監(jiān)測(cè)體系發(fā)現(xiàn)信號(hào)進(jìn)而開(kāi)展風(fēng)險(xiǎn)管理的要求（世界衛(wèi)生組織的標(biāo)準(zhǔn)為＞30%）[9]，加強(qiáng)對(duì)新的嚴(yán)重的ADR監(jiān)測(cè)、發(fā)現(xiàn)具有警戒意義的新的和嚴(yán)重的ADR是開(kāi)展ADR監(jiān)測(cè)工作的目標(biāo)之一，因此應(yīng)加強(qiáng)對(duì)新的嚴(yán)重的ADR的監(jiān)測(cè)，防止漏報(bào)。

報(bào)告質(zhì)量還有待提高，主要是報(bào)表填寫(xiě)不完整，表現(xiàn)在“家族ADR”和“既往ADR”填寫(xiě)不詳；“出現(xiàn)ADR的體征”描述過(guò)于簡(jiǎn)單，缺乏臨床檢驗(yàn)數(shù)據(jù)、出血量、皮疹大小、體溫、血壓、呼吸等記錄；未填寫(xiě)原患疾病描述，直接描述用藥情況及ADR表現(xiàn)；“生產(chǎn)廠(chǎng)家”使用不規(guī)范的簡(jiǎn)稱(chēng)，如“魯抗”等，給ADR產(chǎn)生信號(hào)的再分析利用、關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)帶來(lái)很大難度。

淮北市的ADR上報(bào)工作中，醫(yī)師占據(jù)了主導(dǎo)地位，現(xiàn)行監(jiān)測(cè)體系都是醫(yī)師作為監(jiān)測(cè)網(wǎng)絡(luò)終端負(fù)責(zé)人，在執(zhí)行的護(hù)理常規(guī)中，要求護(hù)士一旦發(fā)現(xiàn)疑似ADR立即匯報(bào)醫(yī)師，等待醫(yī)師下達(dá)醫(yī)囑再進(jìn)行處理，護(hù)士缺乏主動(dòng)性。早在2002年，英國(guó)的馬其賽特郡當(dāng)?shù)匦l(wèi)生局和英國(guó)國(guó)家保健服務(wù)局就對(duì)護(hù)士能否識(shí)別和報(bào)告ADR做了調(diào)查，結(jié)果表明護(hù)士報(bào)告的質(zhì)量和醫(yī)師相似[10]。藥師和其他人員上報(bào)數(shù)量較少，可能與工作性質(zhì)有關(guān)，也說(shuō)明該市ADR監(jiān)測(cè)上報(bào)工作還待進(jìn)一步加強(qiáng)，尤其需加強(qiáng)對(duì)藥品生產(chǎn)、經(jīng)營(yíng)企業(yè)的宣傳和培訓(xùn)，提高其上報(bào)ADR的積極主動(dòng)性。

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