藥物性肝損傷15年病因趨勢分析

王滄海，宿 慧，吳 靜，林香春，魏 南，高炳霞

(首都醫科大學附屬北京世紀壇醫院，北京100038)

近年來，隨著各專業新藥的不斷問世和臨床應用的日益廣泛，藥物性肝損傷(DILI)的發病率也不斷提高。本研究回顧性分析了我院15年來住院治療的DILI患者的病因、臨床表現及預后，分析DILI病因的變遷、臨床特征和影響預后的相關因素。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇1995年1月～2009年12月我院住院的DILI患者119例，男51例、女68例，年齡15～84(53.46±15.39)歲。根據1993年Dadan建立的 RUCAM 診斷標準［1］，符合其中“DILI因果關系評價表”6分以上。17例合并其他肝病，其中有乙肝病史4例(HBV-DNA陰性)，酒精性肝病1例，脂肪肝12例。排除非藥物相關性肝病及資料不完整者。臨床分型:①肝細胞性損傷:血清ALT升高至少超過正常值上限2倍，血清ALP正常;或ALT/ALP升高倍數比值≥5;膽汁淤積性肝損傷:ALP升高超過正常值上限2倍，ALT正常或ALT/ALP升高倍數比值≤2。②混合性肝損傷:即血清ALT和ALP水平同時升高，其中ALT水平升高必須超過正常值上限2倍，ALT/ALP升高倍數比值在2～ 5 之間［2，3］。

1.2 方法 應用回顧性研究方法，記錄患者的年齡、性別、基礎疾病、用藥史及時間、臨床表現、肝功能、凝血功能、影像檢查結果、治療前后肝功能變化及轉歸。

2 結果

2.1 發病與用藥時間的關系 103例在用藥過程中起病，用藥時間1 d～3 a、平均81.6 d。24例在停藥后發病，停藥時間2～75 d、平均6.3 d。

2.2 臨床癥狀和體征 臨床表現為乏力37例，納差41例，惡心嘔吐24例、尿黃、腹脹8例、腹痛7例、發熱6例、皮疹7例(其中部分患者同時存在多個癥狀)。體征包括黃疸32例、肝大7例，肝區叩擊痛3例。其中2例合并紅皮病，1例為應用抗生素，另1例為應用陳年何首烏，后轉為剝脫性皮炎。無任何癥狀者36例，占30.25%。

2.3 生化指標 ALT為(583.54±514.26)U/L，最高為3 370 U/L;AST為(340.45±440.94)U/L，最高為2 101U/L;ALP為(157.85±155.68)U/L，最高為1 222 U/L;γ-GT為(197.76±188.83)U/L，最高為909 U/L;TBil為(58.23±78.39)μmol/L，最高為463 U/L。

2.4 引起肝損傷的藥物及發病時間、肝臟損傷的類型 見表1。15年來引起肝損傷的藥物仍以中藥占首位，共42例(35.3%);其次為抗生素(增效聯磺、甲硝唑、氧氟沙星)19例(15.9%)和抗腫瘤藥物(紫杉醇、吡柔比星)16例(13.4%)。雖然2005～2009年DILI患者總數減少(與我院改制期間就醫患者總量減少有關)，但抗生素、解熱鎮痛藥引起的肝損傷仍呈逐年上升趨勢，且出現了免疫球蛋白和疫苗引起肝損傷的個案。

2.5 預后和轉歸 發生肝硬化2例，均為應用中藥后，其中1例應用陳年何首烏。4例病情危重轉院或自動出院，其中2例為中藥所致，2例為抗癆藥物所致。2例死亡，為結核抗癆過程中出現嚴重肝功損傷，減藥后結核加重死亡。其余患者ALT下降50%的時間為2～60 d，降至正常的時間為5～73 d，均痊愈。

表1 15年來引起肝損傷的藥物及發病時間、肝臟損傷的類型(例)

3 討論

近年來，隨著我國人口老齡化和人們對保健要求的提高，各種藥物的應用日益廣泛，但藥物所致的肝損傷尚未引起群眾和部分醫生足夠的重視。很多人誤以為中藥無任何毒副作用，其實已有報道多種中草藥可導致肝損傷。國內報道顯示，中藥占DILI病因的前 3位［4］。本研究中藥引起的 DILI達35.3%，與文獻報道相似。皮膚科疾病如白癜風、銀屑病等，患者往往長期濫用中藥，導致嚴重肝損傷甚至肝硬化。因此應加大合理用藥的宣傳力度，辨證施治，科學服用，不能把中藥當作保健品。DILI的臨床表現可從無癥狀肝功異常到急慢性肝炎甚至肝硬化，嚴重者可致肝功衰竭死亡。本組患者以肝細胞型最多，膽汁淤積性最少，與文獻報道一致［5］。發生重癥肝損傷的6例患者中，2例死亡，2例為中藥所致，4例為抗癆藥所致;發生肝硬化的2例患者均為應用中藥后。與劉曉燕等［6］的研究結果相似。

本研究發現，我院2005～2009年DILI患者雖然總數減少(與我院改制期間就醫患者總量減少有關)，但其中抗生素、解熱鎮痛藥、降脂藥、抗凝藥導致肝損傷的病例是增加的，尤其是后三者均為老年人常用藥物，多數心腦血管疾病高危患者均可能應用，本組患者中即有1例老年女性患者在置入冠脈支架后同時應用波立維、拜阿司匹林、力平之等多種藥物，20 d后出現膽汁淤積型肝損傷，總膽紅素高達356 μmol/L，經逐一篩選后最后才確診為波立維所致，換用華法令口服，1周即降至正常。另1例阿司匹林肝損傷的女性患者，在1 a后因骨關節病服用尼美舒利再次引起肝損傷。因此，應提高心血管內科、神經內科等非消化專業醫師對DILI的認識和重視，處方前詳細詢問患者用藥史，用藥期間密切觀察有無不良反應，以減少DILI的發生。

［1］Danan G，Benichou C.Causality assessment of adverse reactions to drugs.A novel method basedon the conclusions of international consensus meetings:application to drug-induced liver injuries［J］.J Clin Epidemiol，1993，46(11):1323-1330.

［2］Bénichou C.Criteria of drug-induced liver disorders.Report of an international consensus meeting［J］.J Hepatol，1990，11(2):272-276.

［3］許建明.急性藥物性肝損傷診治建議(草案)［J］.中華消化雜志，2007，27(11):765-767.

［4］王繼美，張松貞.2942例藥物性肝損害文獻分析［J］.藥物流行病學雜志，2009，18(2):101-104.

［5］王曉麗，虞朝輝，厲有名，等.藥物性肝病臨床特征及預后分析［J］.中華內科雜志，2008，47(5):385-388.

［6］劉曉燕，王慧芬，胡瑾華，等.47例藥物性肝衰竭患者臨床分析［J］.Chinese Hepatology，2008，13(5):368-371.