喘平提取液中麻黃堿及偽麻黃堿的揮發動力學研究

劉 艷， 索緒斌， 張志鵬， 吳嬋紅， 朱盛山

(廣東藥學院中藥開發研究所，廣東廣州 510006)

“喘平”是由麻黃、洋金花為主藥的復方，主治支氣管哮喘和喘息性氣管炎。麻黃的主要有效成分是麻黃堿、偽麻黃堿，具有松弛平滑肌、收縮血管、發汗解熱、抗菌、抗病毒、鎮咳平喘等作用［1］，兩者分子量較小，為無色結晶，都具有較強的揮發性［2-3］。麻黃是中醫臨床上常用的一味藥材，以麻黃進行組方的復方也有很多［4-6］。含麻黃的中藥復方在中藥提取濃縮過程中，主要成分麻黃堿及偽麻黃堿都面臨著揮發損失，成為麻黃制劑產業化的瓶頸。本文通過研究“喘平”提取液中麻黃堿與偽麻黃堿的揮發動力學及揮發活化能的計算，為麻黃復方提取工藝及制劑穩定性質量研究提供參考，促進產業化。關于這方面的研究，目前為止，并無相關文獻報道。

1 儀器和材料

Agilent 1100高效液相色譜儀(Agilent，美國);BS124S型電子分析天平(北京塞多利斯儀器系統有限公司);H-S-G-ⅡB-4電熱恒溫水浴鍋(上海儀表(集團)供銷公司);麻黃堿對照品和偽麻黃堿對照品(中國藥品生物制品檢定所);鹽酸(上海申翔化學試劑有限公司);氫氧化鈉(天津市大茂化學試劑廠);其余試劑為市售分析純。

2 實驗方法

2.1 色譜條件

色譜柱:Gemini 5u C18110A(4.60 mm×250 mm，5 μm，菲羅門);流動相:甲醇 －0.4%H3PO4(5∶95);流速:0.8 mL/min;柱溫:25℃;檢測波長:207 nm;進樣量:20 μL。

2.2 標準曲線的制備

精密稱取麻黃堿與偽麻黃堿各5 mg，分別溶解于10 mL量瓶中，加甲醇使溶解，搖勻作貯備液。取貯備液用流動相，配制一系列的麻黃堿濃度及偽麻黃堿標準溶液，分別進高效液相檢測，記錄色譜峰面積的積分值。

2.3 喘平復方的提取

按喘平復方比例稱取藥材，加水(用鹽酸調pH 3.0)分兩次煎煮藥材，第一次加入13倍量水，煎煮1 h，第二次加水10倍量水煎煮1 h，收集兩次煎煮液過濾合并成喘平復方提取液，備用。

2.4 麻黃堿與偽麻黃堿揮發動力學測定

取上述喘平復方提取液，用5%鹽酸或者氫氧化鈉調節溶液pH分別至2、4和6。精密稱取等量調節成不同pH值的溶液置于500 mL燒杯中，分別放入加熱至恒溫的水浴鍋中，待燒杯中溶液溫度達到預定溫度(50、70、90℃)時，開始計時，每隔0.5 h取樣5 mL，并搽干燒杯稱重，連續取樣8 h，樣品進HPLC，按上述色譜條件檢測，根據標準曲線計算麻黃堿及偽麻黃堿的含量。

按一級動力學模型(公式1)計算揮發麻黃堿與偽麻黃堿的揮發速度。

其中Ct=Mt殘留/V0，C0=M0/V0。Mt殘留包括了每次取樣取出的麻黃堿與偽麻黃堿。V0為溶液的初始體積。因此公式(1)可以變形為

根據阿侖尼烏斯公式:

其中k為麻黃堿與偽麻黃堿揮發速度常數，Ea為麻黃堿與偽麻黃堿揮發活化能，R為氣體常數，T為絕對溫度(K)。以揮發常數(k)對1/T作圖，根據直線斜率計算麻黃堿與偽麻黃堿的揮發活化能。

2.5 麻黃堿與偽麻黃堿的揮發與水蒸汽蒸發之間關系

以喘平溶液中溶液的減失量(M蒸發)即溶液的蒸發量，對麻黃堿與偽麻黃堿的揮發量(M揮發)之間作圖，探討麻黃堿與偽麻黃堿的揮發與水蒸汽蒸發之間關系。

3 結果與討論

3.1 標準曲線

麻黃堿標準曲線為Y=45.8X+194.25，r=0.999 5，在濃度 0.875 2 ～547 μg/mL 范圍內線性關系良好;偽麻黃堿標準曲線為Y=48.66X+66.48，r=0.999 7，在濃度 0.577 6～361 μg/mL范圍內線性關系良好。

3.2 不同pH條件下的麻黃堿與偽麻黃堿的揮發動力學

圖1 pH2條件下麻黃堿(A)與偽麻黃堿(B)在喘平溶液中的揮發動力學曲線

3.2.1 pH為2的揮發動力學

根據2.3項方法所測得的數據，在323 K、343 K、363 K對藥液中麻黃堿、偽麻黃堿含量的對數與水浴時間作圖(見圖1)。

根據公式(3)，以揮發常數對1/T作圖，其方程分別為Y=－3 632.9X+7.295 4，r=0.956 6;Y= －2 188.3X+2.959 4，r=0.928 6。由此算出在pH 2的條件下麻黃堿與偽麻黃堿的揮發活化能Ea分別為30.204 kJ/moL和18.193 kJ/moL。

圖2 pH4條件下麻黃堿(A)與偽麻黃堿(B)在喘平溶液中的揮發動力學曲線

3.2.2 pH為4的揮發動力學

根據2.3項方法所測得的數據，在323 K、343 K、363 K對藥液中麻黃堿、偽麻黃堿含量的對數與水浴時間作圖(見圖2)。

根據公式(3)，以揮發常數對1/T作圖，其方程分別為Y=－2 994.465X+5.984，r=0.977 8;Y= －1 850.405X+2.365，r=0.977 8，由此算出在pH 4的條件下麻黃堿與偽麻黃堿的揮發活化能Ea分別為24.896 kJ/moL和15.384 kJ/moL。

3.2.3 pH為6的揮發動力學

根據2.3項方法所測得的數據，在323 K、343 K、363 K對藥液中麻黃堿、偽麻黃堿含量的對數與水浴時間作圖(見圖3)。

根據公式(3)，以揮發常數對1/T作圖，其方程分別為Y= －2 868.5X+5.671 9，r=0.944 1;Y= －1 717.5X+2.032 4，r=0.948 1;由此算出在pH6的條件下麻黃堿與偽麻黃堿的揮發活化能Ea分別為22.206 kJ/moL和14.279 kJ/moL。

從圖1～3中可以看出藥液中偽麻黃堿含量的對數與揮發時間成正比，且隨著溫度的升高偽麻黃堿揮發速度越快。從藥液中麻黃堿及偽麻黃堿揮發速率方程可看出:在相同的條件下，麻黃堿的揮發速率大于偽麻黃堿的揮發速率，溫度的升高對麻黃堿影響比偽麻黃堿大。

圖3 pH6條件下麻黃堿(A)與偽麻黃堿(B)在喘平溶液中的揮發動力學曲線

我們采取零級、一級和二級進行麻黃堿與偽麻黃堿的揮發的模型擬合，以一級模型擬合最好(r值最大)，因此本實驗以一級模型擬合麻黃堿與偽麻黃堿的揮發過程。隨著喘平溶液pH值升高，麻黃堿與偽麻黃堿的揮發活化能(Ea)均降低，說明中性條件下，麻黃堿與偽麻黃堿更容易揮發，其可能的原因在于麻黃堿與偽麻黃堿主要以單體形式揮發，麻黃堿及偽麻黃堿在溶液中容易與酸形成鹽，游離生物堿(麻黃堿及偽麻黃堿)與生物堿鹽的相互轉化是一種動態平衡，加酸(pH降低)使平衡向鹽方向移動，游離生物堿濃度降低，揮發性降低，揮發活化能(Ea)升高，因此酸性有利于溶液中麻黃堿與偽麻黃堿含量的穩定，所以工業化生產時，往往調節“喘平”溶液成酸性。各pH值條件下，偽麻黃堿與麻黃堿的揮發速率不一致，前者略高，可能與它們與酸成鹽的動態平衡常數不同有關，這方面有待進一步地驗證和研究。

3.3 麻黃堿與偽麻黃堿的蒸發與水蒸汽蒸發之間關系

在0～8 h內，喘平溶液(pH 4)中水蒸汽的蒸發與麻黃堿和偽麻黃堿的揮發量之間的關系見圖4。從圖中可以看出，“喘平”溶液中有效成分的揮發與水蒸汽的蒸發之間存在良好的線性關系。其他不同酸性(pH 2和pH 6)溶液中麻黃堿與偽麻黃堿的揮發與水蒸汽的揮發之間也同樣存在線性關系，只是斜率稍有差異。其可能的原因在于游離麻黃堿與偽麻黃堿都是容易揮發的小分子物質，表現出生物堿類揮發油的性質［7］，可隨著水蒸汽以“共沸物”的形式揮發出來，所以在本試驗出現了兩種生物堿隨水分的蒸發成正比降低的現象。

圖4 麻黃堿與偽麻黃堿(pH 4)隨水蒸氣蒸發曲線

表1 各pH值條件下揮發動力學方程及活化能

4 結論

麻黃堿與偽麻黃堿的揮發符合一級動力學過程，麻黃堿和偽麻黃堿在喘平溶液中的含量隨著揮發時間的增加而減少，且溫度越高其揮發速度越快。相同pH條件下，麻黃堿的揮發速率大于偽麻黃堿，溫度的升高對麻黃堿的影響較大。低pH值低溫條件有利于喘平溶液中有效成分含量的穩定。

［1］李苑新，翟海云，姜紅宇，等.喘平滴丸中主要成分含量測定方法的研究［J］.中山大學學報，2006，45(3):62-64.

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［3］高林霞，王秀霞，萬端極.提取麻黃堿的新工藝［J］.應用化工，2008，37(10):1254-1256.

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