加強中藥制劑中與安全性相關成分的質(zhì)量控制

金 芳

(國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心，北京 100038)

隨著社會進步和科學發(fā)展，中藥的不良反應和毒副作用越來越引起人們的關注，中藥材法定標準中明確的大毒藥材、現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)的毒性成分及一些活性強的成分往往與制劑安全性有密切聯(lián)系，重視中藥制劑的安全性評價已逐步成為藥品安全性評價和研制者共同關注的問題。因此，加強對中藥制劑中毒性藥材以及與安全性相關成分的質(zhì)量控制對保證制劑安全有效有十分重要的作用。下面結合審評工作中遇到的毒性藥材質(zhì)控問題提出如下建議，希望對中藥研究者有所提示。

1 對含烏頭堿類成分的質(zhì)量控制

川烏、草烏、附子、雪上一枝蒿等藥材具祛風除濕、溫經(jīng)止痛等功能，在風濕、外科和骨傷科制劑中應用較多。這些藥材含有雙酯型生物堿及其它生物堿;雙酯型生物堿毒性較強，烏頭堿是其中毒性最大的一個二萜類雙酯型生物堿，成人一次服用0.2 mg即有中毒反應，一次口服2～3 mg可致死［1］。因此，需控制此類制劑中雙酯型生物堿的含量以確保制劑的安全。

目前提供的申報資料中對烏頭堿的限量檢查法一般都是薄層色譜，2005年版和2010版中國藥典也一直沿用此法。該方法在一定程度上能反映制劑中烏頭堿量的分布情況，但它也有不足之處，如:1、烏頭堿與新烏頭堿、烏頭次堿等在一個展開系統(tǒng)中難以完全分離，影響薄層結果的準確性。2、處方中藥味多，申報資料中由于沒有提供薄層加樣回收率試驗，難以評價供試液制備法是否合理。3、制劑中烏頭堿限量的規(guī)定缺乏依據(jù)等。針對上述情況，建議采用專屬性好的方法如高效液相法等對制劑中的烏頭堿進行限量控制。如應用薄層色譜限量法控制烏頭堿含量時，我們建議:1、規(guī)定烏頭堿一日最大服用量不大于2.5 mg(依據(jù)2010年版中國藥典一部附子項下的規(guī)定)。2、請?zhí)峁┓椒▽W研究資料，證明供試液制備方法的合理性。

2 對近年來研究發(fā)現(xiàn)的毒性成分的質(zhì)量控制

馬兜鈴酸Ⅰ曾經(jīng)作為一些藥材和制劑中的有效成分或指標成分進行質(zhì)量控制。隨著現(xiàn)代研究的不斷深入，發(fā)現(xiàn)馬兜鈴酸Ⅰ對腎臟有毒性。因此，當制劑中的藥材可能含馬兜鈴酸Ⅰ時，都需進行馬兜鈴酸Ⅰ的限量檢查，以保證制劑的安全。

在對馬兜鈴酸Ⅰ限量檢查時，若固定了儀器的最低檢出限后，制劑和藥材中能否檢出馬兜鈴酸Ⅰ與供試品的取樣量有關。因此，在進行馬兜鈴酸Ⅰ檢測時，應注意樣品取樣量不宜太小，建議供試液含生藥量(處方中全部藥味)不低于1 g/mL。同時還應提供方法學研究資料。馬兜鈴酸Ⅰ限量規(guī)定可參照2010版中國藥典一部藥典細辛項下馬兜鈴酸Ⅰ小于10 mg/kg的規(guī)定。由于馬兜鈴酸Ⅰ在乙醚中的溶解度為“較小”或“能溶解”，從馬兜鈴藥材的乙醚部位中提取到了馬兜鈴酸Ⅰ，因此，制備供試液時慎用乙醚脫脂［2］。

銀杏酸是銀杏葉制劑引起人類過敏反應等中毒性反應的主要成分，嚴重者引起患者死亡［3］。國際上對銀杏酸水平有嚴格的控制，如德國衛(wèi)生部規(guī)定限嚴格限制在5 mg/kg以下。我國2005年版和2010版中國藥典一部均規(guī)定在10 mg/kg以下。在通常的提取技術條件下，降低銀杏酸水平的同時伴隨著有效成分的大量損耗，研究者往往不重視對銀杏酸的控制。因此，為保證含銀杏葉制劑的安全性，在工藝研究和制劑中應建立總銀杏酸限量檢查法，確保制劑中的總銀杏酸被除去，含量限度可參照2010版中國藥典一部銀杏葉提取物項下的相關要求。

千里光藥材在五官科中的應用較廣泛。近年來發(fā)現(xiàn)千里光藥材含有阿多尼弗林堿(C18H23NO7，吡咯里西啶生物堿，又稱PAs)，這種生物堿對肝臟具有較強毒性［4］。WHO于1988年頒布了《IPCS環(huán)境衛(wèi)生標準80:吡咯里西啶類生物堿》，1989年頒布了《IPCS健康與安全指南第26號:吡咯里西啶類生物堿的健康和安全指南》，對含PA植物的分布、PA的結構與毒性的關系、毒性特點及代謝特征、對人類健康和環(huán)境的危害、人類致毒劑量以及PA中毒的預防和急救措施等均提出了建議。2010版中國藥典一部千里光藥材質(zhì)量標準中控制了阿多尼弗林堿含量，規(guī)定不大于0.004%(4 mg/kg)。因此，當制劑中含有千里光藥材或其它可能含有阿多尼弗林堿的藥材時，應建立相應的限量檢查法，規(guī)定不大于0.004%(4 mg/kg)，提供方法學研究資料，同時請控制投料藥材的質(zhì)量。

3 對既是毒性成分又是有效成分的質(zhì)量控制

風濕、外科、骨傷科適應癥制劑中含毒性藥材的情況較多，有些毒性成分還是有效成分，且活性成分較強，如馬錢子中的大毒成分士的寧、秋水仙和光慈菇中的秋水仙堿等、八角楓中的毒黎堿等生物堿、青風藤中的青藤堿等生物堿、桃兒七中的鬼臼毒素等、雷公藤中的雷公藤內(nèi)脂甲等萜類內(nèi)脂成分，稍服用過量，即會出現(xiàn)嚴重的不良反應，甚至死亡。當制劑中含有這些藥材時，應加強對投料藥材中毒性成分的含量控制，并加強工藝過程的考察，最終對制劑中的毒性成分建立有效的含量測定法，并規(guī)定含量范圍。它們的含量范圍確定可參照現(xiàn)代研究中較成熟的數(shù)據(jù)，如制劑中含有馬錢子粉或馬錢子時，可參照中國藥典一部馬錢子粉項下士的寧量的控制要求控制士的寧量不大于4.92 mg/d［5］，秋水仙堿可參照有關秋水仙堿制劑的劑量規(guī)定，一般不大于3 mg/d［6］，毒性成分含量范圍的確定還應結合臨床研究或其它安全性研究樣品中含量的檢測數(shù)據(jù)，這樣才能保證制劑的有效性和安全性。

4 對活性較強的香豆素類成分的質(zhì)量控制

香豆素是具有苯并α吡喃酮母核的天然物質(zhì)總稱。現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)香豆素是一類活性較強，藥理作用較廣泛的成分［7］。補骨脂、白芷常用于治療白癜風，主要有效成分為香豆素類成分，具有光敏作用，但長時間服用補骨脂后也具有肝細胞損傷和小鼠子宮重量減少、卵巢功能降低等副作用［8］。秦皮含有大量的秦皮乙素、秦皮甲素等香豆素類成分，常用于治療痛風性關節(jié)炎。對含有大量秦皮香豆素成分的新藥的審評中發(fā)現(xiàn)，秦皮香豆素可能具有一定的肝、腎毒性。蛇床子溫腎壯陽、散寒祛風、燥濕殺蟲，含有較多的香豆素，較多臨床不良反應有心跳加快、舌麻、惡心嘔吐等［9］。因此，制劑若中含有香豆素類成分時，應盡可能地建立單一成分或大類成分的含量控制法，并規(guī)定含量范圍，這對保證制劑的安全性和有效性都有很重要的意義。

5 含礦物類藥材中藥制劑中有毒性元素的質(zhì)量控制

含礦物藥的中藥制劑中砷鹽、重金屬的含量往往較高，有些是因為礦物藥組成成分是砷、重金屬，有些是因為礦物藥所處的礦產(chǎn)地污染了砷和重金屬等。從生物利用的角度看，砷鹽、重金屬只有被人體吸收以后才能夠產(chǎn)生作用。經(jīng)口服途徑給藥時，礦物藥中所含砷鹽、重金屬等一般只有溶解于胃液中的那部分可能被人體吸收［10，11］，外用途徑給藥的礦物藥，透過皮膚的成分才可能被吸收。模擬人體胃內(nèi)正常生理狀態(tài)，控制人工胃液可溶解的砷鹽或重金屬量，對于口服制劑而言，比控制總砷量、總重金屬量可能更為合理。因此，對于制劑中含有朱砂等礦物藥時，除了進行總砷和總重金屬研究外，建議進行酸可溶性砷鹽、重金屬研究，并在制劑中建立相應的檢查項，其含量限度可參考WHO(JECFA)推薦的有害元素限量標準(見表1)。對于外用制劑中作為殘留物存在的砷鹽、重金屬的質(zhì)量控制，也可參照我國化妝品的要求。

酸可溶性砷鹽或重金屬:是指在模擬人體胃的正常生理狀態(tài)下可溶解于人工胃液(藥典2005版附錄ⅫA)中的砷鹽或重金屬。

表1 WHO(JECFA)推薦的有害元素限量標準

綜上，為保障人民用藥安全有效，應重視并加強中藥制劑中與安全性相關成分的質(zhì)量控制。凡制劑中含有屬國務院頒布的28種大毒藥材及各級地方標準收載并標注為大毒的藥材、或近代研究發(fā)現(xiàn)的毒性成分及一些活性強且具有安全性隱患的成分、或含有朱砂、雄黃等礦物藥時，均應對毒性成分或活性強且具有安全性隱患的成分進行質(zhì)控研究，盡可能建立專屬性的質(zhì)控方法，同時加強對質(zhì)控方法學的研究。對毒性成分規(guī)定含量限度，對既是有效成分又是毒性成分的規(guī)定科學合理的含量范圍，以確保中藥制劑的安全和有效。

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