培美曲塞聯合順鉑治療晚期乳腺癌的療效觀察

鄔曉敏 章燁 朱為民 徐敏 朱壽興

蘇州大學附屬第四人民醫院(無錫腫瘤醫院)中西醫腫瘤科， 江蘇無錫 214062

培美曲塞聯合順鉑治療晚期乳腺癌的療效觀察

鄔曉敏 章燁 朱為民 徐敏 朱壽興

蘇州大學附屬第四人民醫院(無錫腫瘤醫院)中西醫腫瘤科， 江蘇無錫 214062

晚期乳腺癌； 化療； 培美曲塞； 順鉑

在我國城市女性中，乳腺癌的發病率居第一、二位，是女性癌癥死亡的最常見原因之一［1］。隨著蒽環類和紫杉類等新藥上市，晚期乳腺癌的療效有較大提高，合理治療可使患者得到長期生存，但是長程的化療容易使患者出現多藥耐藥，其中有50%的患者易出現復發轉移，而目前臨床上尚缺乏公認有效的解救方案［2］。因此，如何治療藥物化療失敗的晚期乳腺癌已成為臨床的一大難題。我院使用培美曲塞聯合順鉑治療經多周期蒽環類和紫杉類等化療失敗后出現復發轉移的晚期乳腺癌患者24例，取得了滿意的效果，現報告如下。

1 資料和方法

1.1 臨床資料

選擇本院2008年3月—2009年10月住院乳腺癌患者24例，年齡41～68歲，中位年齡52歲，均經病理證實為浸潤性導管癌，并經蒽環類、紫杉類等化療失敗出現復發轉移的Ⅳ期乳腺癌患者，有影像學可測量或可評估的病灶；患者均從未接受過培美曲塞治療。接受本治療前一般情況尚可，KPS評分≥60，預計生存期均＞3個月。本研究符合醫學倫理學原則和醫學道德規范，并符合《赫爾辛基宣言》(Helsinki Declaration)，得到醫院倫理委員會批準；所有患者均簽訂知情同意書。

1.2 治療方法

化療前、后均進行血常規、肝腎功能、血清乳腺腫瘤標志物、心電圖、螺旋CT、全身骨顯像等檢查。應用培美曲塞500 mg/m2第1天，靜脈滴注10～15 min，治療前予葉酸、維生素B12及地塞米松預處理；同時予順鉑20 mg/m2第1～3天，靜脈滴注＞2 h，每28天為1個周期，化療前應用5-羥色胺3(5-HT3)拮抗劑預防消化道反應。

1.3 療效評價標準

所有患者化療滿2個周期后全面評價療效，同時觀察全程不良反應、治療前后生活質量及一般情況評分，并隨訪觀察進展時間及生存時間。療效評定采用腫瘤客觀療效判定標準(WHO，1979)分為完全緩解(complete response，CR)、部分緩解(partial response，PR)、穩定(stable disease，SD)和進展(progressive disease，PD)。生活質量評分(quality of life，QOL)采用歐洲癌癥治療研究組織(EORTC)針對腫瘤患者制定的生活質量核心問卷(quality of life questionnarecore 30，QLQ-C30)進行調查統計［3］。一般情況采用KPS評分。不良反應按照WHO抗癌藥物不良反應分級標準評價，分為0～IV級。

1.4 隨訪情況

隨訪截止時間為2010年10月，隨訪率100%。

1.5 統計學處理

采用SPSS 11.0進行分析，所有數據采用表示，治療前后比較采用t檢驗，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 近期療效

24例患者化療2～4個周期，平均3個周期，療效判定為PR 8例(33.33%)，SD 14例(58.30%)，PD 2例(8.30%)。總有效率(CR+PR) 33.33%，總疾病控制率(CR+PR+SD) 91.67%。6例患者乳腺腫瘤指標明顯下降，其中2例患者CEA、CA153治療1個周期后即恢復至正常水平；1例患者治療1個周期后肺部轉移病灶即較前明顯縮小(圖1)。

2.2 遠期療效

截至2010年10月，中位隨訪時間12個月(5～20個月)。24例患者1年內共有66.67%(16/24)患者出現復發進展，7例患者死亡，1年生存率70.83%(17/24)，與此前初步研究結果類似［4］。

2.3 臨床受益觀察

12例患者臨床癥狀顯示不同程度好轉，其中4例骨轉移患者癌癥疼痛明顯減輕；6例患者癌性胸腔積液明顯減少，其中2例患者胸腔積液完全消失，胸悶、咳嗽及頭面部腫脹癥狀明顯好轉。24例患者均完成QLQ-C30生活質量調查問卷，根據統計學分析，患者一般情況有所改善，治療前KPS評分為67.1±9.6，治療后79.6±9.1，差異有統計學意義(P=0.000)；治療后患者的功能量表、癥狀量表及整體生活質量各量表的平均得分均較治療前有改善，差異有統計學意義(P＜ 0.05，表1)。

表 1 治療前、后QLQ-C30量表得分情況Tab. 1 The QLQ-C30 score between pre-treatment and posttreatment(±s)

表 1 治療前、后QLQ-C30量表得分情況Tab. 1 The QLQ-C30 score between pre-treatment and posttreatment(±s)

Quality of lif e scorePre-treatment Post-treatment tP Functional Scales 61.2±25.8 68.9±27.1 3.50 0.010 Symptom Scales 44.9±24.8 31.3±24.1 5.90 0.001 Global Health 50.0±12.0 64.6±13.3 5.38 0.000

2.4 不良反應

培美曲塞的不良反應主要包括乏力、血液學毒性、消化道反應、口腔炎、皮疹、脫發等。本研究24例患者發生血液學毒性的有8例，主要表現為中性粒細胞減少；12例出現消化道反應，主要表現為中度便秘及惡心嘔吐；發生皮疹6例、脫發2例。不良反應經對癥處理后大多能明顯改善，未發生與藥物不良反應相關的死亡事件或因不良反應而終止化療(表2)。

表 2 乳腺癌患者接受培美曲塞聯合順鉑化療的不良反應Tab. 2 Toxicity of pemetrexed combined with cisplatin in the treatment of advanced breast cancer[n(%)]

3 討 論

培美曲塞是一種新型的多靶點抗葉酸藥物，這種抗代謝藥物可以阻斷DNA復制以及細胞分裂所需要的酶——甘氨酸核糖核苷胸苷酸合成酶(TS)、甲酰基轉移酶(GARFT)及二氫葉酸還原酶(DHFR)，使細胞分裂停止于S期，從而抑制腫瘤細胞的生長［5］。2004年，培美曲塞獲得美國FDA批準上市，被推薦與順鉑聯合作為不宜手術切除的惡性胸膜間皮瘤和局部或轉移性非小細胞肺癌的二線治療藥物。另外，培美曲塞對其他實體瘤也有較好的療效，尤其在乳腺癌和消化道腫瘤的臨床應用方面近年有較多研究。Martin等［6］在一項Ⅱ期臨床試驗中，用培美曲塞聯合多柔比星治療進展期乳腺癌取得了較好的療效，有效率55.7%，中位PFS 8個月，2年生存率61.7%。Llombart-Cussac等［7］發現，每21天1次培美曲塞以劑量600 mg/m2和900 mg/m2治療晚期乳腺癌的療效和安全性相似。而最近一項Ⅱ期臨床試驗中，Dent 等［8］用培美曲塞和吉西他濱雙周方案治療15例轉移性乳腺癌卻未得到理想的結果，除了7例療效為SD外，6例PD，1例失訪。因而對于培美曲塞和吉西他濱聯合應用還有待大規模的臨床實驗考證。

雖然本研究結果顯示，培美曲塞聯合順鉑方案治療晚期乳腺癌有較好的療效及較低的不良反應。但由于樣本量較小，隨訪時間也較短，今后將擴大病例數繼續隨訪研究此方案的遠期療效。另外，需要我們進一步思考的是，使用多周期的培美曲塞化療是否同樣會引起腫瘤耐藥？在培美曲塞的劑量選擇及化療周期數方面還有待統計學處理得出晚期乳腺癌的最佳治療劑量。總之，培美曲塞聯合順鉑方案是治療晚期乳腺癌的重大突破。

［1］徐兵河. 改變乳腺癌臨床實踐的重要臨床試驗的回顧與評述［J］. 中國癌癥雜志, 2005, 15(5): 408-412.

［2］王中吉. 乳腺癌預后指標的臨床意義［J］. 腫瘤學雜志,2002, 8(4): 233-235.

［3］Olschewski M, Schulgen G, Schumaeher M, et al. Quality of life assessment in clinical cancer research［J］. Br J Cancer,l994, 70(1): 1-5.

［4］張璽煒, 高洪元, 儲東英, 等. 培美曲塞聯合順鉑方案治療蒽環類及紫杉類治療失敗的晚期轉移性乳腺癌的初步研究［J］. 中國癌癥雜志, 2009, 19(9): 697-700.

［5］Rollins KD, Lindley C. Pemetrexed: a multitargeted antifolate［J］. Clin Ther, 2005, 27(9): 1343-1382.

［6］Martin M, Blasinska-Morawiec M, Salas JF, et a1. A multicenter, single-arm phase Ⅱ study of pemetrexed plus doxorubicin administered every 21 days in patients with advanced breast cancer［J］. Clin Breast Cancer, 2009, 9(3):155-160.

［7］Llombart-Cussac A, Martin M, Harbeck N, et a1. A randomized, double-blind, phase Ⅱ study of two doses of pemetrexed as first-line chemotherapy for advanced breast cancer［J］. Clin Cancer Res, 2007, 13(12): 3652-3659.

［8］Dent SF, Gertler S, Verma S, et a1. A phase Ⅱ study of biweekly pemetrexed and gemcitabine in patients with metastatic breast cancer［J］. Cancer Chemother Pharmacol,2010, 65(3): 557-561.

10.3969/j.issn.1007-3969.2011.02.017

R737.9；R730.53

A

1007-3639(2011)02-0159-02

章燁 E-mail:snowwolf9988@hotmail.com

2010-09-28

2010-11-13）