米爾貝肟片對犬血液學指標的影響

張耀騰,于曉蕾,曲明麗,向文勝,陳國慶,李 睿,李繼昌

(1.東北農業大學動物醫學學院,黑龍江哈爾濱150030;2.浙江海正藥業股份有限公司,浙江臺州318000)

米爾貝肟(milbemycin oxime)屬于大環內酯類,是米爾貝霉素A3和A4的肟衍生物,其中A4≥80%。自日本三共株式會社于1967年發現,經過近20年的改良,于1986年正式以商品名米爾貝霉素A在日本上市以來,成為當時惟一以單一成分可以同時防治犬心絲蟲及腸道寄生蟲的產品。美國于20世紀90年代初批準該藥上市,2003年又批準該藥與氯芬奴隆的復方藥品上市[1],1997年我國臺灣地區推出臺灣諾華有限公司生產的倍脈心(成分為米爾貝肟),作為犬貓預防心絲蟲與治療腸道寄生蟲的內服藥,是米爾貝肟首次在中國應用[2]。米爾貝肟進入寄生蟲體內會強化γ-氨基丁酸(GABA)的結合力,使氯離子持續進入細胞膜內,使膜電位持續處于超極化狀態而中斷神經沖動的傳導,使寄生蟲癱瘓麻痹而死亡[3-4],通常用來防治犬貓大部分常見的寄生蟲病。由于米爾貝肟對體內外寄生蟲均有很好的驅殺作用,且對伊維菌素類藥物敏感的犬毒性較小,其應用和研究越來越受到重視。為了評價米爾貝肟片的安全性,本文對犬食喂相當于臨床推薦劑量的1、3、5、10倍藥物后,對其血常規及肝腎功能指標等進行了測定試驗。

1 材料與方法

1.1 試驗動物 24只本地健康雜種犬,體重5～10 kg,購于黑龍江省哈爾濱市市郊。觀察其健康狀況(精神狀態,飲食等),并測體溫、心跳和呼吸數(正常范圍:體溫37.5℃～39℃;心跳70～120次/min;呼吸10～30次/min),將確定健康的犬在試驗條件下喂養一周,然后進行試驗。

1.2 藥品與儀器 米爾貝肟片(2.5 mg/片),由浙江海正藥業股份有限公司提供。BC-2800型全自動三分群血液細胞分析儀(邁瑞生物醫療電子股份有限公司),D240V型全自動血液生化分析儀(南京神州英諾華醫療科技有限公司),DK-600B型電熱恒溫水槽(上海森信實驗儀器有限公司),TDL-40B型高速離心機,上海安亭科學儀器廠生產。

1.3 試驗方法 試驗犬稱重后,隨機分成0.5、1.5、2.5、5.0 mg/kg 4個劑量組(分別為臨床推薦劑量的1、3、5、10 倍),每組 6只,雌雄各半。于給藥前(0 d,作為健康對照)及給藥后的1、3、7、14 d用無抗凝真空采血管取靜脈血3 mL,放37℃水浴中0.5 h,3 000 r/min離心10 min,取血清做血液生化分析。測定肝功能指標:谷草轉氨酶(GOT)、膽堿酯酶(CHE)、總蛋白(TP)、直接膽紅素(D.BIL)、總膽紅素(T.BIL)、白蛋白(ALB)、谷丙轉氨酶(GPT)、堿性磷酸酶(ALP)、谷氨酰轉肽酶(GGT);腎功能指標:尿素氮(BUN)、肌酐(CRE)、尿酸(UA)。另同時取全血(肝素鈉抗凝)做血常規分析,測白細胞計數(WBC)、紅細胞計數(RBC)、血小板計數(PLT)、紅細胞壓積(HCT)、紅細胞平均容積(MCV)、紅細胞平均血紅蛋白濃度(MCH)、紅細胞平均血紅蛋白濃度(MCHC)、血紅蛋白(HGB)等指標。

在給藥后6 h內檢查犬的心跳、呼吸、體溫是否異常,每天觀察犬的精神狀態及飲食狀況,并記錄0、1、3、7、14 d時的體溫 ,于試驗結束時稱重。

2 結果

2.1 一般指標 以0.5、1.5、2.5、5.0 mg/kg的劑量給藥后,犬只沒有出現心跳、呼吸、精神狀態、飲食等方面的異常,體重無異常變化,體溫也在正常范圍內,且各個劑量組在用藥后1、3、7、14 d與用藥前相比無顯著差異(P＞0.05)。

2.2 血常規指標分析 各劑量組血常規所有指標在用藥后的1、3、7、14 d,與用藥前(對照組)相比差異不顯著(P＞0.05),各劑量組之間差異也不顯著(P＞0.05),說明米爾貝肟片在0.5～5.0 mg/kg劑量范圍對血液常規指標沒有明顯的影響。部分結果見表1。

2.3 血清生化指標分析 各劑量組血清生化所有指標在用藥后的 1、3、7、14 d,與用藥前(對照組)相比差異不顯著(P＞0.05),各劑量組之間差異也不顯著(P＞0.05),說明米爾貝肟片在0.5～5.0 mg/kg劑量范圍內對肝腎功能指標沒有明顯的影響。部分結果見表2和表3。

3 討論

米爾貝肟能有效預防犬心惡絲蟲,治療犬蛔蟲,鉤蟲,鞭蟲,螨蟲等病,是一種很好的寵物用抗體內外寄生蟲藥物。據報道[5]它與結構和性質十分相像的伊維菌素相比,更為安全,副作用更少,甚至對伊維菌素敏感的品種對其副作用也很少見。國外文獻報道,已經在超過75種犬上證實了米爾貝肟的安全性,包括柯利犬,妊娠犬,繁殖期公犬、母犬以及2周齡以上的幼犬。成年犬內服 LD50大于 200 mg/kg[6]。但國內還沒有相關文獻進行報道。

本結果表明,米爾貝肟對血常規指標無影響,提示該藥不會引起貧血及影響紅細胞的免疫和防御功能等。肝臟和腎臟是動物體內最重要的藥物代謝和排泄器官,而一些血清生化指標的變化可直接反映肝腎功能是否正常。如GPT、GOT、CHE可反映肝細胞有無受損及嚴重程度;TP、ALB可反映肝細胞蛋白合成代謝功能;T.BIL、D.BIL可反映肝臟排泄、分泌及解毒功能;ALP、GGT是診斷膽汁淤積指示酶(包括同工酶)有幫助的酶指標;CRE、BUN是腎小球濾過功能的診斷和過篩指標;UA是反映腎小管排泌功能的指標。從試驗結果看,各劑量組在用藥后的1、3、7、14 d,這些指標均在正常范圍內,且與用藥前相比在統計學上無顯著差異,且各劑量組之間也無顯著差異。說明米爾貝肟片劑對肝腎功能指標無明顯影響,此與國外研究結果相一致。

表1 不同藥物劑量組犬血常規主要指標的變化(±SD)

表1 不同藥物劑量組犬血常規主要指標的變化(±SD)

注:給藥后與給藥前相比差異不顯著(P＞0.05);劑量之間差異不顯著(P＞0.05);相互之間差異不顯著(P＞0.05)。下表同

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表2 不同藥物劑量組犬血清肝功能主要指標的變化(±SD)

表2 不同藥物劑量組犬血清肝功能主要指標的變化(±SD)

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綜上所述,米爾貝肟在最大推薦劑量10倍(5 mg/kg)下對血常規、肝腎功能及體溫、體重無明顯影響,且也無臨床異常。加上國外T ranquilli等[8]的研究,當以5.0 mg/kg體重高劑量給最敏感的柯利犬來評價米爾貝肟的安全性時,有40%的犬只出現輕微的精神沉郁,24 h后恢復正常,說明米爾貝肟對犬的安全范圍很大。

表3 不同藥物劑量組犬血清腎功能指標的變化(±SD)

表3 不同藥物劑量組犬血清腎功能指標的變化(±SD)

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[1]王建華.新型寵物用抗寄生蟲藥:米爾貝肟[N].中國畜牧獸醫報,2008-10-22-011.

[2]徐倩倩,李繼昌.米爾貝肟的研究進展[J].中國獸藥雜志,2009,43(7):33-36.

[3]Brownlee D J A.Actions of the anthelmintic ivermectin on the phary ngeal muscle of the parasitic nematode[J].Ascaris suum Parasitology,1997,115:553-561.

[4]Feng X P.Study of the nematode putative GABA type-A receptor subunits:evidence for modulation by ivermectin[J].Neurochem,2002,83:870-878.

[5]Rudayna G hubash.Parasitic Miticial T herapy[J].Clinical T heniques in Small Animal Practice,2006,21:135-144.

[6]T albot R B.Veterinary Pharmaceuticals and Biologicals[M].7th ed.Lenex a,Kansas:Veterinary Medicine Publishing,1990:441-442.

[7]Kilgore W R,Spensley M S,Sun F S,et al.Therapeutic ef?cacy of tulathromycin,a novel triamilide antimicrobial,against bovine respiratory disease in feeder calves[J].Veterinary T herapeutics,2005,6:143-153.

[8]T ranquilli W J,Paul A J,Todd K S.Assessment of toxicosis induced by high-dose administration of milbemycin oxime in collies[J].Am J Vet Res,1991,52(7):1170-1172.