腎移植術后純紅細胞再生障礙性貧血3例并文獻復習

曹彥明,傅耀文,高寶山,王遠濤,周洪瀾,王偉剛,王 鋼

(吉林大學第一醫院·泌尿系統疾病診治中心,吉林長春130021)

純紅細胞再生障礙性貧血(pure red cell aplasia,PRCA)是以骨髓單純紅系造血障礙,外周血網織紅細胞和成熟紅細胞減少,而粒系、巨核系正常為特征的一類貧血性疾病[1]。腎移植術后出現的純紅再障因其病情進展快,是影響移植腎及患者存活的重要因素,故逐漸受到關注。本文回顧性分析我中心3例腎移植術后純紅再障患者病例,總結腎移植術后純紅再障的診斷和治療經驗,報告如下:

1 病例資料

1.1男患,44歲,血型O型,原發病為高血壓腎病終末期,行同種異體腎移植,術后第5日移植腎功能正常,免疫抑制方案為:他克莫司、酶酚酸酯及醋酸潑尼松三聯免疫抑制劑。術后血紅蛋白110 g/L,術后1個半月漸出現頭暈及乏力,無發熱及出血;查體貧血貌、無肝脾腫大;化驗血紅蛋白進行性下降,HBV-pp65病毒抗原、抗體均為陰性;給予促紅細胞生成素、鐵劑、葉酸及維生素B12糾正貧血治療,血紅蛋白無明顯改善,移植術后2個月時血紅蛋白下降至57 g/L;網織紅細胞絕對值為0.001 4。

1.2男患34歲,血型O型,原發病為高血壓腎病終末期,行同種異體腎移植術,術后第8日移植腎功能正常,免疫抑制方案為:他克莫司、酶酚酸酯及醋酸潑尼松三聯免疫抑制劑。術后血紅蛋白120 g/L,術后1個月漸出現乏力,無發熱及出血;查體貧血貌、無肝脾腫大;化驗血紅蛋白進行性下降,HBV-pp65病毒抗原、抗體均為陰性;給予促紅細胞生成素、鐵劑、葉酸及維生素B12糾正貧血治療,血紅蛋白無明顯改善,移植術后2個月血紅蛋白下降至44 g/L;網織紅細胞絕對值為0.002。

1.3男患,40歲,血型B型,原發病為高血壓腎病終末期,行同種異體腎移植術,術后移植腎功能處于氮質血癥期,免疫抑制方案為:他克莫司、酶酚酸酯及醋酸潑尼松三聯免疫抑制劑。術后血紅蛋白90 g/L,術后2個月出現頭暈及乏力,無發熱及出血;查體貧血貌、無肝脾腫大;化驗血紅蛋白進行性下降,HBV-pp65病毒抗原、抗體均為陰性;給予促紅細胞生成素、鐵劑、葉酸及維生素B12糾正貧血治療,血紅蛋白無明顯改善,移植術后2個月血紅蛋白下降至45 g/L;網織紅細胞絕對值為0.001 7。

2 診斷、治療及隨訪

3例患者均行動態血常規、網織紅細胞監測,并行骨髓穿刺活檢。檢查提示血紅蛋白及網織紅細胞絕對值均明顯降低。骨髓穿刺活檢提示:紅細胞系增生減低,占0-4%,有核紅細胞明顯減少,偶見原紅胞體巨大形態,成熟紅細胞無明顯異常;粒細胞系增生活躍,占86%-90%,各階段早粒以下明顯增多,部分細胞巨幼變,顆粒減少;淋巴細胞比例、形態正常;全片找到巨核細胞78-100個,血小板成堆易見;檢驗診斷:有核細胞增生旺盛,紅系增生減少,純紅再障(見圖1)。

免疫抑制方案中均停用他克莫司及酶酚酸酯,轉換為以環孢素(Cyclosporine A)為基礎免疫抑制劑的免疫抑制方案,起始劑量6-7 mg/kg·d,此后根據血藥濃度調整劑量,并將血藥濃度穩定于200-250 ng/ml之間,聯合應用醋酸潑尼松片20 mg/d;同時聯合應用人血清免疫球蛋白蛋白300-400 mg/kg·d,連續應用5天;并應用促紅細胞生成素、鐵劑、葉酸及維生素B12糾正貧血治療。

經上述治療后,3例腎移植術后純紅再障患者均臨床治愈,治療后1-2個月人均血紅蛋白124 g/L,人均網織紅細胞0.100。治療后2個月及4個月分別行骨髓穿刺及活檢:骨髓增生活躍;幼紅細胞總百分率約占有核細胞的20%左右,其中原紅細胞＜1%,早幼紅細胞＜5%,中、晚助紅細胞約各占10%,細胞形態、染色基本正常;成熟紅細胞大小、形態、染色正常。(見圖2)。

以上病例隨訪1年6個月至2年9個月,移植腎功能良好,血紅蛋白正常,3例患者均未需繼續糾正貧血治療。

圖1 腎移植術后PRCA患者治療前骨髓象

圖2 腎移植術后PRCA患者治療后2個月骨髓象

3 討論

3.1 病因及發病機制

純紅細胞再生障礙性貧血較少見,約占再生障礙性貧血總數的3%,純紅再障的發病機制尚不十分明確,近年來相關報道其發病機制與自身免疫作用關系密切,個別文獻報道其發病與炎癥及腫瘤等疾病有一定關系[2],多數學者通過研究證明T細胞介導的細胞免疫是純紅再障的主要發病機制之一[3]。

純紅再障可分為先天性和獲得性,后者包括原發性和繼發性兩大類。腎移植術后純紅再障屬繼發性純紅再障,它的主要病因為免疫抑制劑的副作用。器官移植術后導致純紅再障的主要免疫抑制劑為他克莫司(FK506)及酶酚酸酯(MMF),有相關報道將免疫抑制劑減量或更換為環孢素A后可治愈[4,5]。近年有相關報道稱微小病毒B19(parvovirus B19,PVB19)感染是腎移植術后純紅再障的主要原因[6,7]。PVB19主要感染骨髓紅系祖細胞和后期幼稚紅細胞,病毒于細胞核內復制,導致細胞溶解,從而影響紅細胞生成及縮短紅細胞壽命,持續的病毒感染最終導致骨髓紅系增生受到抑制,引起純紅再障的發生。

3.2 診斷

腎移植術后純紅再障的診斷依據為動態監測血常規、網織紅細胞,而對于診斷最為重要的依據為骨髓細胞學檢查和病毒學檢測。因此當腎移植術后患者血紅蛋白進行性下降、網織紅細胞明顯降低,且常規糾正貧血的治療療效不佳時,應考慮純紅再障的可能,此時應及時行骨髓細胞學檢查和病毒學檢測。純紅再障的骨髓檢查特異性改變為:紅系受到抑制,增生明顯減低,可見巨大原紅細胞,成熟紅細胞無明顯異常;粒系及巨核系正常;有時可見病毒包涵體。病毒學檢測主要是血清抗體檢測和病毒檢測。病毒DNA定量檢測敏感性及特異性均較高,可作為臨床診斷病毒感染的主要標準,同時PVB19DNA定量PCR可作為評價療效的有效指標[8]。美國食品藥品管理局(FDA)建議血制品中PVB19-DNA＜104拷貝/毫升是安全的。

3.3 治療

3.3.1環孢霉素A(CsA)因PRCA與細胞免疫有關(對紅細胞免疫排斥),而CsA是一種免疫抑制劑,并具有明顯的免疫抑制作用,它可逆性地抑制T淋巴細胞介導的同種和自身免疫反應,主要抑制TH細胞的生成,從而抑制了參與細胞免疫的淋巴因子(IL-2)和r-干擾素的產生。CsA還可使血清中的IgG型紅系抑制物減少,并且與細胞抑制劑不同,CsA不抑制造血干細胞,近年來逐漸成為治療PRCA的首選用藥。有學者報道單用CsA治療純紅再障的有效率為(65%-82%),對皮質激素治療無效的病例亦有效,且作用時間持久,但起效時間較慢[9]。本文所報道的3例腎移植術后PRCA病例,治療上首先調整為以CsA為基礎免疫抑制劑的方案,與相關文獻報道一致,取得了良好療效。

3.3.2免疫球蛋白 目前臨床上常應用大劑量靜脈免疫球蛋白(intravenous immunoglobulin,IVIG)治療PRCA,取得了良好的療效。IVIG的作用機制尚不完全清楚,目前認為與IVIG中含有特異性抗PVB19-IgG有關[10]。IVIG療法尚無統一的劑量及療程標準,一般推薦劑量為400mg·kg-1·d-1,療程為5-10天,視治療效果而定[11]。本文所報道的3例腎移植術后PRCA患者,均聯合應用大劑量IVIG,治療劑量為300-400 mg/kg·d,2例應用5天,1例應用10天,均取得可較好的臨床療效,3例于治療期間均未發生移植腎排異反應。

腎移植術后純紅再障病情進展快,是影響移植腎及患者存活的重要因素,通過骨髓穿刺及病毒學檢查可確診,治療上可采取環孢素A聯合大劑量免疫球蛋白,一般預后較好。

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