瑞舒伐他汀對頸動脈粥樣硬化患者血脂和頸動脈斑塊的影響

高麗君，齊曉勇，王秀萍，高俊茶，藺 杰

瑞舒伐他汀對頸動脈粥樣硬化患者血脂和頸動脈斑塊的影響

高麗君，齊曉勇，王秀萍，高俊茶，藺 杰

目的 探討頸動脈粥樣硬化患者應用瑞舒伐他汀藥物治療對血脂水平及頸動脈粥樣硬化斑塊厚度及穩定性的影響。方法 選擇我院2008年1月—2009年12月門診及體檢中心，經頸動脈彩色超聲證實有頸動脈斑塊，自愿參加臨床觀察的40例患者作為觀察對象，隨機分為治療組和對照組，各20例。治療組給予瑞舒伐他汀10 mg/d，合并應用腸溶阿司匹林75 mg/d，對照組給予腸溶阿司匹林75 mg/d。并根據病情給予降壓、降糖等藥物，兩組均進行飲食控制。觀察治療前、治療后12個月兩組血脂水平及頸動脈斑塊總數、斑塊厚度及斑塊性質的變化，并記錄兩組終點事件的發生情況。結果 (1)治療組服用瑞舒伐他汀12個月后，血清總膽固醇 (TC)水平由 (4.93±1.12)mmol/L降至 (3.80±0.98)mmol/L，低密度脂蛋白膽固醇 (LDL－C)水平由 (3.80±1.73)mmol/L降為 (2.38±1.18)mmol/L(P＜0.05);高密度脂蛋白膽固醇 (HDL－C)和三酰甘油 (TG)水平與用藥前比較，差異無統計學意義 (P＞0.05)。對照組觀察期內各項血脂指標無明顯變化 (P＞0.05)。(2)治療組患者治療前后斑塊數未見明顯變化，斑塊的厚度由治療前的 (1.92±0.53)mm降為 (1.10±0.50)mm(P＜0.05)，74.5%軟斑塊轉為硬斑塊。對照組患者治療前后斑塊數未見明顯變化，斑塊的厚度由治療前 (1.60±0.37)mm上升為 (1.72±0.38)mm，15.7%軟斑塊轉變為回聲較強的硬斑塊。結論 (1)調脂藥物瑞舒伐他汀能夠降低高脂血癥頸動脈粥樣硬化患者血清中TC及LDLC水平。(2)瑞舒伐他汀能夠促使高脂血癥頸動脈粥樣硬化患者斑塊厚度減低，具有促進頸動脈軟斑塊趨于穩定的作用。

瑞舒伐他汀;動脈粥樣硬化斑塊;頸動脈狹窄

高脂血癥及頸動脈粥樣硬化斑塊形成是心血管事件發生的重要危險因素，血脂異?？蓪е聞用}粥樣硬化性心血管疾病及冠心病的發病率、患病率乃至致死致殘率顯著增高。他汀類藥物是目前首選的最基本的調脂藥物。已有研究表明應用他汀類降脂藥物早期治療無癥狀頸動脈粥樣硬化患者，可以有效降低血脂，減少或避免后續心血管事件的發生［1］。瑞舒伐他汀與其他他汀類藥物相比，具有一些有利的藥理特性:降脂作用強，肝選擇性好，肝代謝少，藥物相互作用少。多項長期應用瑞舒伐他汀藥物的終點事件研究結果表明:其降低各類血脂異?；颊叩牡兔芏戎鞍啄懝檀?(LDL－C)的效果均顯著優于同類其他藥物，是目前強效的降脂藥物之一。通過瑞舒伐他汀降脂治療，能夠減少斑塊厚度、數量，從而減少心血管疾病［2］。本研究擬通過對頸動脈粥樣硬化患者應用瑞舒伐他汀藥物降脂治療，觀察其對頸動脈粥樣硬化斑塊的長期影響，進一步證實臨床強化應用降脂藥物在心血管疾病一、二級預防中的重要價值。

1 資料與方法

1.1 入選標準 采用彩色多普勒超聲檢查顯示頸動脈粥樣硬化斑塊為軟斑塊，頸動脈管腔狹窄率＜70%，能堅持長期服藥者。

1.2 排除標準 (1)1個月內服用他汀類藥物或其他降脂藥物;(2)重度的頸動脈狹窄患者;(3)對他汀類藥物過敏或有過敏性疾病者;(4)難以控制的高血壓患者［整個觀察期收縮壓≥100 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)，或舒張壓≥200 mm Hg］;(5)無法用他汀類藥物控制的家族性高膽固醇血癥患者;(6)因腎病綜合征、系統性紅斑狼瘡、甲狀腺功能減退及柯興氏綜合征等，繼發高膽固醇血癥患者;(7)嚴重胃腸疾病或有胃腸手術史，可能影響藥物吸收者;(8)有明顯肝、腎功能障礙或心力衰竭者;(9)肌酸激酶＞正常參考值上限的2倍;(10)確診的惡性腫瘤患者;(11)曾行頸動脈內膜切除術或于頸動脈區行放射性治療者;(12)斑塊內出血患者。

1.3 病例選擇 選擇我院2008年1月—2009年12月門診及體檢中心，經頸動脈彩色超聲證實有頸動脈斑塊，自愿參加臨床觀察的40例患者作為觀察對象，均符合上述入選標準。采用隨機數字表法隨機分為治療組和對照組。治療組20例，其中男13例，女7例;年齡40～73歲，平均年齡 (61.4±9.1)歲;合并高血壓6例，糖尿病4例，冠心病3例。對照組20例，其中男12例，女8例;年齡44～74歲，平均年齡 (60.4±7.1)歲;合并高血壓7例，糖尿病4例，冠心病4例。兩組患者性別、年齡及合并癥間具有均衡性。

1.4 試劑與儀器 酶聯免疫檢測儀 (芬蘭雷勃MK3)，全自動生化儀 (日本日立7600110)，彩色多普勒超聲儀 (德國西門子S－2000)，瑞舒伐他汀 (阿斯利康制藥有限公司)。

1.5 方法

1.5.1 干預方法 治療組給予瑞舒伐他汀10 mg/d，合并應用腸溶阿司匹林75 mg/d;對照組給予腸溶阿司匹林75 mg/d，并根據病情給予降壓、降糖等藥物。兩組均進行飲食控制。觀察兩組治療前、治療后12個月血脂及斑塊總數、每個斑塊厚度及斑塊性質的變化，并記錄兩組終點事件的發生情況。

1.5.2 觀察指標

1.5.2.1 血脂檢測 抽血前3 d禁高脂飲食，禁食12 h后抽取靜脈血，分別于治療前、治療后12個月測定總膽固醇(TC)、三酰甘油 (TG)、高密度脂蛋白膽固醇 (HDL－C)、LDL－C水平，并進行血常規及肝、腎功能檢查，治療期間隨時記錄其他不良反應。

1.5.2.2 頸動脈彩色超聲檢測 分別于治療前、治療后12個月探測患者雙側頸總動脈、頸動脈分叉部、頸內動脈，計數斑塊總個數，測定每個斑塊的厚度、性質。低回聲的脂質性軟斑塊及不均勻回聲、斑塊內有血流按不穩定斑塊記錄，強回聲及纖維帽完整光滑按穩定斑塊記錄。

1.5.2.3 終點事件 由非致死性心肌梗死、非致死性腦卒中、血運重建、不穩定心絞痛以及心血管死亡組成的復合終點作為終點事件。

2 結果

2.1 兩組治療前后血脂變化 治療12個月后，治療組患者血清TC、LDL－C水平較治療前明顯降低，差異有統計學意義(P＜0.05);HDL和TG與治療前比較，差異無統計學意義(P＞0.05)。對照組治療前后各項血脂指標無明顯變化 (P＞0.05)。治療前兩組TC、TG、HDL－C和LDL－C水平間差異無統計學意義 (P＞0.05)，治療后，治療組患者血清TC、LDL－C水平明顯低于對照組，差異有統計學意義 (P＜0.05，見表1)。

表1 兩組治療前后患者各項血脂變化情況(±s，mmol/L)Table 1 Comparison of lipids levelbetween two groups before and after treatment

表1 兩組治療前后患者各項血脂變化情況(±s，mmol/L)Table 1 Comparison of lipids levelbetween two groups before and after treatment

注:與治療前比較，*P＜0.05;TG=三酰甘油，TC=總膽固醇，HDL－C=高密度脂蛋白膽固醇，LDL－C=低密度脂蛋白膽固醇

治療后治療組 20 1.74±0.67 1.67±1.24 4.93±1.12 3.80±0.98* 1.14±0.24 1.15±0.31 3.80±1.73 2.38±1.18組別 例數 TG治療前 治療后TC治療前 治療后HDL－C治療前 治療后LDL－C治療前*對照組 20 1.60±0.43 1.68±0.38 4.17±0.50 4.44±0.86 1.07±0.24 1.03±0.37 3.85±0.54 3.41±0.75 t 068 0.0017 463 3.3703 P值 0.4365 0.7027 0.1111 0.0343 0.3424 0.2732 0.8值0.7864 0.3846 1.6313 2.1952 0.9615 1.1118 0.2

2.2 兩組治療前后頸動脈斑塊變化情況

2.2.1 斑塊數 兩組治療前后斑塊數均未發生明顯變化，組間差異無統計學意義 (P＞0.05，見表2)。

2.2.2 斑塊厚度 治療組斑塊厚度治療后明顯降低 (P＜0.05)，對照組治療前后無明顯差異 (P＞0.05)。治療后治療組斑塊厚度明顯低于對照組，差異有統計學意義 (P＜0.01，見表2)。

2.2.3 斑塊性質 治療組中74.5%軟斑塊轉變硬斑塊，對照組僅有15.7%軟斑塊轉變硬斑塊，組間比較差異有統計學意義 (P＜0.01，見表1)。

表2 兩組治療前后患者頸動脈斑塊情況Table 2 Comparison of carotid artery plaque between the two groups before and after treatment

2.3 終點事件 治療組和對照組均未發生非致死性心肌梗死、非致死性腦卒中、不穩定心絞痛以及心血管死亡組成的復合終點事件。

2.4 不良反應 在治療期間，治療組1例曾出現轉氨酶一過性輕度升高，1例出現腹脹、消化不良等消化道反應，所有患者未出現嚴重不良反應。

3 討論

瑞舒伐他汀是目前降低LDL－C作用最強的調脂藥物，研究顯示10～40 mg/d的瑞舒伐他汀治療效果高于同等劑量甚至更大劑量的其他他汀類藥物，是一種新型、高效、安全的他汀類降脂藥物［3－4］。他汀是細胞內膽固醇合成的限速酶——羥甲基戊二酸單酰輔酶A(HMG－COA)的競爭性抑制劑，能夠減少內源性膽固醇的合成，增加肝細胞低密度脂蛋白受體表達，提高受體介導的低密度脂蛋白的清除率，降低肝臟脂蛋白的裝配與分泌，從而有效調節血脂，降低血清LDL－C、TC的水平［5］。本研究發現，應用瑞舒伐他汀治療前后患者血清TC及LDL－C水平明顯降低，對照組治療前后血脂水平無明顯變化，證實瑞舒伐他汀可降低血清LDL－C及TC。進一步說明了瑞舒伐他汀對高脂患者的保護作用［6－7］。早期臨床實驗表明:瑞舒伐他汀鈣的特點在于其不僅能降低LDL－C的水平，同時也可使有益于人體的HDL－C的水平增加15%，從而可使心血管的發病風險降低近50%［8－9］。本研究顯示瑞舒伐他汀可降低TC、LDL－C水平，但對TG及HDL－C無明顯影響，初步認為與應用瑞舒伐他汀劑量較小有關。

近年來他汀類藥物對動脈粥樣硬化斑塊影響的研究成為熱點。據報道，應用瑞舒伐他汀強化降脂治療可使頸動脈斑塊患者受益［10－12］，Kadoglou 等［13］通過研究發現，使用阿托伐他汀6個月，10～80 mg/d，能夠降低頸動脈粥樣硬化狹窄患者血清白細胞計數、超敏C反應蛋白、骨保護素及骨橋蛋白水平，并能夠增強頸動脈斑塊回聲，使不穩定型頸動脈斑塊趨于穩定。Verhoeven等［14］對378例頸動脈粥樣硬化行頸動脈內膜剝脫術后患者斑塊的成分進行檢測，研究發現使用阿托伐他汀1年以上者，斑塊內的不穩定型斑塊 (脂肪含量較高，超聲表現為低回聲)有減少的趨勢，并且這種作用趨勢與藥物應用劑量無關。Riccioni等［15］對頸動脈粥樣硬化患者應用瑞舒伐他汀1年的研究發現，頸總動脈內膜中層厚度平均減少0.29 mm，因此認為高脂血癥應用瑞舒伐他汀治療1年，可以改善患者血脂水平，降低該類患者頸動脈內膜中層厚度及心血管事件發生風險。

本研究經過1年的觀察隨訪，發現應用瑞舒伐他汀能夠減少動脈粥樣硬化斑塊的厚度，斑塊厚度從 (1.92±0.53)mm下降至 (1.10±0.50)mm，74.5%軟斑塊轉變硬斑塊，使斑塊不易發生脫落，從而改善動脈粥樣硬化病變的程度。他汀類藥物發揮作用的機制:(1)對內皮功能的影響:他汀類藥物可以通過轉錄后的機制影響內皮細胞一氧化氮 (NO)合酶的表達，增加NO的釋放，對于氧化LDL－C和HDL－C具有劑量依賴性的抑制作用;(2)抗炎作用:可通過減少炎癥反應中細胞因子的產生，在后期的動物實驗中我們將進一步研究其對炎性因子的影響;(3)他汀類藥物對巨噬細胞的激活和增殖的影響:可通過抑制單核細胞源性的巨噬細胞內部的膽固醇的聚集，減少游離膽固醇的利用，能影響巨噬細胞的活性和穩定斑塊的作用;(4)他汀類藥物對平滑肌細胞的增殖及凋亡的影響:可以抑制血管平滑肌細胞的增殖和遷移，從病理中可看到;(5)他汀類藥物可通過降低LDL－C水平，抑制血小板聚集，還可通過改變血小板膜上的膽固醇含量影響血小板功能?？傊鹗娣ニ≡谡{脂和防止斑塊，改善動脈硬化的程度方面具有明顯的作用。

綜上所述，每天服用10 mg瑞舒伐他汀能夠有效降低頸動脈粥樣硬化患者血脂，尤其是TC及LDL－C，使用12個月以上，通過頸動脈超聲檢查，頸動脈斑塊的厚度減少，低回聲斑塊減少，強回聲斑塊增加，大多數軟斑塊轉變硬斑塊，該劑量藥物用藥安全，無明顯副作用。

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The Influences of Rosuvastatin on Hyperlipidemia and Carotid Artery Plaques in Patients with Carotid Atherosclerosis

GAO Li－jun，QI Xiao－yong，WANG Xiu －ping，et al.Heart Center，Hebei General Hospital，Shijiazhuang 050051，China

ObjectiveTo study the influences of rosuvastatin on lipid level and thickness of plaque in patients with carotid atherosclerosis and to observe its long－term effects on atherosclerosis.Methods40 patients diagnosed by Color Doppler ultrasound with carotid artery plaque from clinics and medical centers from January 2008 to December 2009 were randomly divided into treatment group and control group，with each group 20 cases.The treatment group was given rosuvastatin 10 mg/d combined with enteric－coated aspirin 75 mg/d.The control group was only given enteric－coated aspirin 75 mg/d.Patients of the two groups were given drugs accordingly to decrease blood pressure and glucose and were given diet controls.Lipid levels，total numbers of carotid artery plaque，plaque thickness and plaque changes of the two groups were observed before treatment and 12 months after treatment，and end points of the two groups were also recorded.Results(1)In the treatment group，serum TC level was reduced significantly from(4.93±1.12)mmol/L to(3.80±0.98)mmol/L，LDL－C level was reduced significantly from(3.80±1.73)mmol/L to(2.38±1.18)mmol/L(P＜0.05).HDL－C level and TG level showed no significant change compared with those before the treatment(P＞0.05).Indexes of blood lipid in the control group showed no significant change during observing period.(2)Total numbers of plaques showed no significant change in the treatment group after treatment，while the plaque thickness reduced significantly from(1.92±0.53)mm to(1.10±0.50)mm(P ＜0.05)，and 74.5%of soft plaques changed into hard plaques.Total numbers of plaques showed no significant change in the control group，while the plaque thickness increased from(1.60±0.37)mm to(1.72±0.38)mm，and 15.7%of soft plaques changed into hard plaques.Conclusion(1)The lipid lowering drug rosuvastatin can reduce TC and LDL levels in hyperlipidemia patients with carotid atherosclerosis.(2)Rosuvastatin can reduce plaque thickness of hyperlipidemia patients with carotid artery atherosclerotic，and can stabilize plaque in carotid artery.

Rosuvastatin;Atherosclerosis plaque;Carotid stenosis

R 972.6

A

1007－9572(2011)12－4153－04

河北省科學技術研究與發展計劃項目 (08276101D－102)

050051河北省石家莊市，河北省人民醫院心內科

齊曉勇，050051河北省石家莊市，河北省人民醫院心內科;E－mail:hbghxiaoyong_q@126.com

2011－08－25;

2011－11－18)

(本文編輯:趙躍翠)