高強度聚焦超聲在前列腺癌治療中的應用

童亮，呂軍

高強度聚焦超聲在前列腺癌治療中的應用

童亮，呂軍

一些早期的研究報道顯示，對于選擇性的前列腺癌患者，高強度聚焦超聲 (HIFU)是一種有效的治療方法。目前有兩種設備用于前列腺癌的HIFU治療，即美國生產的Sonablate設備和法國生產的Ablatherm設備。一些研究初步發現HIFU對前列腺癌患者的治療結果 (如生化無病生存率、前列腺特異性抗原、術后前列腺穿刺活檢陰性)良好。另外，對于前列腺癌放射治療后局部復發的患者，HIFU是潛在的治療方式。本文就HIFU在前列腺癌治療中的應用進展進行綜述。

前列腺腫瘤;超聲，高強聚焦;治療

隨著人口預期壽命的延長和前列腺特異抗原 (prostate special antigen，PSA)檢測運用的不斷增加，越來越多的男性被診斷為前列腺癌，而在新診斷為前列腺癌患者中，70%僅局限于前列腺［1］，可能適合行治愈性治療。這其中前列腺癌根治術和放射治療是標準的治療方式，由于術后存在嚴重的并發癥，部分患者拒絕接受此治療方式。高強度聚焦超聲 (HIFU)由于其微創性，適用于早期局限性及晚期前列腺癌，并可用于前列腺癌其他方式治療失敗后的挽救性治療。

1 HIFU的治療原理

HIFU導致組織壞死的原理主要有熱效應、機械效應、空化效應和輻射作用。熱效應產生的局部高溫所致腫瘤細胞凝固性壞死是HIFU的主要作用機制［2］。通過熱療機的定位系統，使治療系統產生的高頻超聲波定向聚焦，使焦點落在腫瘤部位，從而使聲能迅速被組織吸收轉化為熱能，瞬間在局部產生70～100℃的高溫，造成腫瘤組織的凝固性壞死。機械效應是指體內受到超聲作用的組織細胞高速來回振動，強烈變化的力學作用可以引起細胞溶解、細胞功能改變、DNA大分子降解及酶變性等。當超聲強度過高時，組織暴露于聲波從而不斷發生壓縮及膨脹，產生氣泡，這些氣泡相互作用并開始劇烈振動，產生空化效應，以致氣泡破裂產生快速氣流從而破壞細胞膜。受到擠壓的組織，對于聲波或是吸收或是反射，這樣組織和固體物質對于液體介質反應不同［3］，從而產生相對運動及剪切作用而破壞細胞膜。另外，HIFU也會誘導細胞發生程序性死亡。在內切酶作用下細胞DNA快速降解，從而使細胞核發生自發性破壞而致使細胞程序性死亡。細胞程序性死亡也許是HIFU的一種重要的遲發性生物效應［2］。隨著研究的深入，國內徐磊等［4］研究發現:HIFU可在一定程度上提高去勢術后前列腺癌患者的機體抗腫瘤功能，其機制可能是通過降低免疫抑制和分泌免疫促進因子等實現。Zhou等［5］研究發現:HIFU能降低前列腺癌腫瘤細胞分泌的免疫抑制細胞因子的產生，治療后能提高機體抗癌免疫力。

2 設備及技術

目前運用于治療前列腺癌的HIFU設備有2種:Sonablate(USA)和Ablatherm(France)。Ablatherm設備系統一經調整設定，其探針在傳感器和直腸之間的距離是永久不變的，且其需要特殊的手術臺以使患者在側臥位 (一般為右側臥位)體位下完成治療，治療中把前列腺分成4～6個部分，通過電腦程序驅動，從前列腺尖至基底部逐片完成全腺的治療［6］。Ablatherm可用于以下3種治療模式:初級處理、再次HIFU治療和挽救性治療［1］。Sonablate設備對手術臺無特殊要求，患者取截石位，在治療參數設置上更靈活，它可以隨時調整焦距長度、超聲能量及傳遞到目標組織的功率，并且可通過在水平面及矢狀位上使用低能量、實時成像和計算機軟件程序監督組織變化，從而使術者根據不同患者的前列腺及前列腺癌情況，實施合適的治療［2］。然而，相對于自動化的Ablatherm設備，由于Sonablate設備在每次目標組織體積更小，這就要求對于直腸探頭需要更多人工操作［7］。

在治療時，通常需要在脊柱麻醉或是全身麻醉下進行，通過在直腸置入超聲傳感器產生聲能并使能量在目標組織聚焦，通過其作用機制協調，最終目標是產生重疊損傷致使腫瘤細胞死亡，從而使全腺得到治療。術后常需要在尿道或是恥骨上穿刺造瘺留置導尿管。目前，治療用的超聲頻率一般在1～4 MHz，焦點聲強≥1 000 W/cm2，每點聚焦時間在4～5 s，由此產生的焦點溫度可達到70℃以上，而細胞在70℃時的殺滅時間僅為0.25 s，故能有效地破壞腫瘤細胞。

3 HIFU治療的臨床適應證

目前，年齡＞70歲、預期壽命≤10年、存在合并癥不適合手術的臨床分期T1～2Nx～0M0局限性前列腺癌患者和拒絕接受手術治療的前列腺癌患者，是HIFU治療的臨床適應證。對于不適合或是放射治療失敗、或是不適合手術治療的局限性前列腺癌患者，法國泌尿外科協會(France Association of Urology，FAU)和意大利泌尿外科協會 (Association of Italian Urologists，AURO)推薦HIFU作為其標準治療方法［8］。也有文獻報道其在T3、T4局部晚期前列腺癌的運用［9－11］。

4 HIFU治療效果

在關于HIFU作為前列腺癌初級治療的文獻報道中，≥50例報道13篇［12－24］，＜50 例的報道 3 篇［10，25－26］，隨訪時間為6個月～6.4年。在大部分的報道中，HIFU治療后3～6個月PSA達到最低值，其中61% ～91%的患者PSA≤0.5 μg/L，術后經直腸前列腺穿刺陰性率為68.0%～93.4%，術后5年生化無病生存率為30% ～70%，47.3% ～78.0%的患者術后保持性功能，HIFU治療后對保持患者性功能較開放性前列腺癌根治術和前列腺癌腫瘤目標冷凍治療效果好［22，27］。一份最長隨訪達6.4年的研究報道，5年和7年無病生存率分別達到66%和59%［13］。最大樣本880例平均隨訪41個月發現，總的生存率和腫瘤特異性生存率分別達到90%和98%［28］。多中心803例局限性前列腺癌HIFU治療后，8年轉移性無病生存率達到97%［20］。而對于高危組前列腺癌治療后生化無病生存率并不理想，認為HIFU單一治療對于高危組前列腺癌患者并不適合［19，26］。

5 HIFU治療后并發癥

所有文獻報道術中無不良反應，但術后并發癥發生率報道差異較大，膀胱出口梗阻 12.0% ～ 25.6%［18，29］，報道認為較大的年齡是術后發生膀胱出口梗阻的因素，而術前1個月行經尿道前列腺電切術可降低術后膀胱出口梗阻的發生率［29－30］。尿失禁、附睪炎報道最高發生率分別為12.0% 和 7.6%［11，26］，泌尿系感染發生率為 16.0% ～ 23.8%［11，25］，嚴重的并發癥尿道直腸瘺發生率最高為4.0%［26］，當然也有治療后隨訪中死于急性心肌梗死的報道［9］。

6 抗雄激素治療對HIFU治療結果的影響

前列腺體積＞40 ml的前列腺癌患者并不適合HIFU治療，術前行抗雄激素治療可縮小前列腺體積，從而使患者適合HIFU治療。研究發現，HIFU治療前合并應用抗雄激素與未合并使用組隨訪對比發現，術后6個月、12個月經直腸前列腺穿刺陰性率無統計學差異［19］。Ahmed等［11］報道，合并使用抗雄激素治療，對于HIFU治療后PSA最低值無影響。Shoji等［22］指出，與同時接受抗雄激素組比較，只有未接受抗雄激素治療的患者，HIFU治療后患者能保持性功能。而Sumitomo等［31］研究指出，HIFU治療前短期6個月內的抗雄激素治療，對于中危、高危組前列腺癌患者可明顯提高術后3年的無病生存率，并且并發癥無明顯差異。

7 HIFU局部治療與全腺治療的比較

前列腺癌被認為是多病灶的疾病，然而，目前的研究表明腫瘤的臨床危害在于最大腫瘤病灶組織的體積大小。因此，在臨床可對部分患者行HIFU局部治療。Muto 等［19］對 70 例局限性分期為 T1c～2N0M0的前列腺癌患者行局部治療29例、全腺治療41例，術后隨訪發現2年生化無病生存率在低危組和中危組中無統計學差異，局部治療組留置導尿管時間明顯縮短 (P=0.0213);術后6個月、12個月全腺治療組與局部治療組比較，血清睪酮水平顯著降低 (P值分別為0.0006和0.0003)，而術前兩組血清睪酮水平間差異無統計學意義。血清睪酮通過影響人的情緒、體質能力和性功能，會對患者生活質量產生影響，盡管兩組生活質量指數無統計學差異。

8 挽救性HIFU治療

對于前列腺癌根治性治療、外放射照射、質子植入治療失敗復發的患者，行挽救性HIFU治療能收到良好的臨床效果。167例外放射照射失敗后挽救性HIFU治療的前列腺癌患者，術后前列腺癌穿刺陰性率可達到73%，5年總生存率達到84%，平均PSA最低值為0.19 μg/L。當然，必須意識到治療后存在的并發癥，尿失禁高達49.5%，且其中11%的患者需要植入人工尿道括約肌輔助控尿［32］。另一個31例病例研究報道，尿道梗阻發生率為36%，尿路感染或是排尿癥狀發生率為26%，尿道直腸瘺發生率為3%。總之，挽救性HIFU治療，盡管存在一定并發癥，但其能收到良好的腫瘤治療效果［33］。

9 HIFU治療失敗后的其他治療

文獻報道冷凍治療、外放射照射、腹腔鏡前列腺癌根治術對于治療前列腺癌HIFU初級治療失敗的患者，獲得一定臨床效果。然而其各種并發癥發生率較高，5例研究報道HIFU治療失敗后聯合冷凍治療和外放射照射治療，3例發生尿道直腸瘺，發生率60%，認為可能與HIFU加熱治療導致直腸壁的血供受到影響有關。此報道均是小樣本報道，隨訪時間較短，需進一步研究，以便得到更明確的治療效果評價［34］。

10 HIFU治療后隨訪

目前對于HIFU治療后的隨訪并無明確規定。大多數研究均采用聯合血清PSA及經直腸超聲引導下前列腺穿刺活檢，PSA一般術后前2年每3～4個月檢測1次，而前列腺穿刺活檢一般術后第6個月進行第一次檢測，以后1～2年檢測1次。然而關于這些復查指標是否有必要運用及適用于臨床用來檢測HIFU的治療，尚無確切的討論［2］。Doppler超聲不能檢測HIFU治療后組織壞死的均一性［35］，經直腸超聲檢測直腸前的周圍脂肪組織厚度是HIFU治療臨床效果的影響因素。MRI被認為是治療后效果檢測的金標準方法，其在T1加權上能清楚顯示組織壞死的范圍［36］。與常規經直腸前列腺穿刺活檢比較，術后MRI介導的前列腺穿刺在穿刺陽性率和獲得的組織方面均比常規穿刺明顯提高，認為MRI檢查陰性與PSA＜0.5 μg/L具有相關性，合并使用MRI T2加權和動態對比加強介導術后目標前列腺組織的穿刺是一種理想的檢測方法［37－39］。

11 生化失敗的特異性指標

目前，尚沒有標準用于前列腺癌HIFU初步治療后生化復發的定義。而在文獻關于HIFU術后隨訪結果報告中，目前對于何種定義是最合適及有效的，尚無統一認識。有報道引用ASTRO關于放射治療后的定義，即放療后PSA水平達到最低值后連續3次PSA增高被認為是放療后前列腺癌生化復發的標志［14，23］，也有文獻使用PSA最低值+2 μg/L用于定義生化復發［13，17］。許多文獻報道認為 PSA最低值是預測HIFU治療失敗的一個重要指標［16，20－21，40］。治療后 PSA 最低值 ＞ 0.5 μg/L的患者需嚴密觀察。而治療后PSA最低值＞0.2 μg/L的患者，4倍更高的治療失敗率 (前列腺穿刺陽性定義治療失敗)［41］。

12 HIFU治療的局限性

盡管HIFU在臨床運用治療前列腺癌具有巨大的非侵襲性能，它也存在局限性，并有可能隨著其運用而發生不利的結果。由于HIFU在本質上是超聲的運用，因此有關超聲的人工產品在運用于臨床時會帶來比如聲影區、折射、反射等效應。前列腺內直徑＞10 mm的鈣化灶就會產生聲影遮蔽，從而干擾超聲能量的傳送，影響治療效果。這樣對于體積＞40 ml的前列腺，在臨床上會影響對全腺完整消融，限制了其臨床效能。超聲能量反射到前列腺臨近組織臟器，能量發生沉積，這樣臨近臟器 (如直腸、膀胱)就會受到損傷。而如果超聲束未能很好地聚焦成一小點，超聲能量就會目標組織表面發生效應，就不能對目標組織實行完全消融。在超聲能量所引起的剪切力作用下，惡性腫瘤細胞有可能擴散，盡管在生物活體體內和體外尚未能得到證明。一直以來，機體運動和呼吸使這一技術運用受到影響。另外，較小的目標組織體積使得對全腺實行均一治療更加困難。HIFU設備是基于動物模型并且具有統一的組織學特征而設計的，然而，由于可能存在耐高熱的腫瘤細胞、前列腺鈣化灶和局部組織血液灌注的不同，使得組織對聲能的吸收是不均勻的，從長遠來看，會對治療帶來困難。肥胖的患者其直腸前周圍脂肪組織厚度的增加對HIFU治療效果產生消極影響［42］。

隨著設備的改進，臨床研究的深入，如HIFU對激素難治性前列腺癌的治療，機器人輔助性HIFU對前列腺癌的局部治療［43－44］，HIFU 會在前列腺癌的臨床治療中發揮更加重要的作用。

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High Intensity Focused Ultrasound for the Treatment of Prostate Cancer

TONG Liang，LV Jun.Southern Medical University，Guangzhou 510515，China;Department of Urology，the Guangzhou General Hospital of Guangzhou Military Command，U-rological Institute of Guangzhou Military Command，Guangzhou 510010，China

Some early researches suggest that high intensity focused ultrasound(HIFU)is effective on selected patients with prostate cancers.Two devices are currently used for the treatment of prostate cancer with HIFU:Sonablate(USA)and Ablatherm(France).The outcomes［ie，biochemical free survival rate(BFSR)，prostate special antigen(PSA)and negative postoperative prostate biopsies］achieved for primary － care prostate cancer patients are very satisfactory.Moreover，HIFU is a potential treatment for local recurrence after radiation failure.

Prostatic neoplasms;Ultrasound，high－intensity focused;Therapy

R 737.25

A

1007－9572(2011)12－4124－04

510515廣東省廣州市，南方醫科大學 (童亮);廣州軍區廣州總醫院泌尿外科，廣州軍區泌尿外科研究所 (童亮，呂軍)

呂軍，510010廣東省廣州市，廣州軍區廣州總醫院泌尿外科，廣州軍區泌尿外科研究所;E－mail:Lujun53531@163.com

2011－06－10;

2011－11－11)

(本文編輯:劉莉)