肝硬化期原發性膽汁性肝硬化患者的臨床特點及預后分析

澤塔多吉，呂洪敏 ，向慧玲，李鳳惠，德 吉，周佳美

(1天津醫科大學三中心臨床學院，天津300170;2天津市第三中心醫院;3西藏昌都地區人民醫院;4西藏堆龍縣人民醫院)

原發性膽汁性肝硬化(PBC)是慢性肝內膽汁淤積性疾病，其病因未明，免疫異常、遺傳因素與其發病密切相關。PBC好發于中年婦女，血清抗線粒體抗體(AMA)陽性對其診斷具有特異性。為探討PBC患者的臨床特點及預后，我們對2004年5月～2011年2月天津市第三中心醫院收治的192例患者的臨床資料分析如下。

1 資料與方法

1．1 臨床資料 本組因各種并發癥住院的PBC患者192例，男45例、女147例(男女之比為1∶3．3)，年齡32～81歲，病程1～194(29±18)個月，均符合2000年美國肝病協會制定的PBC診斷標準，并根據臨床表現、實驗室檢查、超聲、CT或病理檢查證實為肝硬化期。患者入院時并發腹水88例，感染46例，出血41例，肝性腦病21例，肝癌15例，肝腎綜合征9例，肝掌99例，脾腫大60例，肝腫大56例，關節畸形3例;合并干燥綜合征9例，類風濕性關節炎7例，甲狀腺疾病10例，黃色瘤6例。

1．2 方法

1．2．1 治療方法 患者均采用熊去氧膽酸(UDCA)加護肝藥等綜合治療，治療6個月觀察其主要臨床癥狀(黃疸、腹脹、乏力、皮膚瘙癢、消化道出血)變化。

1．2．2 檢測方法 抽取患者肘靜脈血，采用全自動生化分析儀、全自動血凝分析儀分別檢測其血清堿性磷酸酶(ALP)、谷氨酰轉肽酶(GGT)、丙氨酸氨基轉移酶(ALT)、天冬氨酸氨基轉移酶(AST)、總膽汁酸(TBA)、總膽紅素(TBIL)、白蛋白(ALB)、球蛋白(GLB)、凝血酶原活動度(PTA)、血脂;采用Olympus熒光顯微鏡、間接免疫熒光法檢測AMA、AMAM2亞型(AMA-M2)，免疫印跡法檢測抗GP210抗體、抗SP100抗體、抗核抗體(ANA)及免疫球蛋白，試劑盒購自德國歐蒙醫學實驗診斷公司。

1．2．3 統計學方法 采用SPSS17．0統計軟件，計量資料用±s表示，計數資料用百分率表示，治療前后比較用t、χ2檢驗，單因素、多因素分析用Logistic回歸分析。P≤0．05為差異有統計學意義。

2 結果

2．1 本組治療前后生化指標變化 見表1。

2．2 本組治療前后免疫學指標變化 見表2。

2．3 本組治療前后主要臨床癥狀變化 治療前黃疸99 例(51．6%)，腹脹 95 例(49．5%)，乏力 82 例(42．7%)，皮膚瘙癢 61 例(31．8%)，消化道出血 45例(23．4%);治 療 后 分 別 為 62(37．3%)、54(32．5%)、47(28．3%)、32(19．3%)、24 例(14．5%)。治療后黃疸、腹脹、乏力、皮膚瘙癢明顯改善(P＜0．05)，總有效率為 64．6%(124/192)。

2．4 隨訪 192例患者中，死亡26例(13．5%)，其TBIL均＞100 μmol/L;其中死于肝腎衰竭9例，肝癌及感染11例，肝性腦病6例。對67例TBIL＞100 μmol/L的患者隨訪2 a，其中服用UDCA＞2 a者生存41 例(61．2%)，＜ 2 a者生存26 例(38．8%)，兩者并發癥比較見表3。

表1 本組治療前后生化指標比較(±s)

表1 本組治療前后生化指標比較(±s)

生化指標 治療前 治療后P ALT(U/L)86± 27 65±15 ＜0．01 AST(U/L) 63± 24 48±22 ＜0．05 ALP(U/L) 337±147 135±30 ＜0．01 GGT(U/L) 157± 97 87±34 ＜0．01 TBA(μmol/L) 69± 52 32±30 ＜0．01 TBIL(μmol/L) 66± 43 40±18 ＜0．01 ALB(g/L) 31± 6 32± 3 ＜0．01 GLO(g/L) 34± 8 29± 4 ＜0．01 PTA(%) 80± 19 83±13 ＞0．05 TC(mmol/L) 4．80 ±1．40 3．30 ±1．10 ＜0．01 TG(mmol/L)2．29 ±2．58 1．69 ±0．96 ＞0．05

表2 本組治療前后免疫學指標變化［例(%)］

表3 67例TBIL＞100 μmol/L患者的并發癥發生率比較［例(%)］

2．5 并發癥預后分析 以患者是否死亡為因變量，年齡、性別、胸腹水、出血、脾亢、黃疸、肝性腦病、感染、肝腎綜合征、肝癌為自變量，進行單因素非條件Logistic回歸分析。結果顯示，肝性腦病、肝癌、肝腎綜合征是PBC的危險因素，其95%CI分別為3．453～ 86．230、0．988 ～8．859、1．099 ～164．487，P 均 ＜0．05。

3 討論

隨著診斷技術不斷提高，尤其是AMA檢測技術的推廣，PBC診斷率呈上升趨勢，但仍有部分患者因早期診治不及時而延誤病情。國內PBC確診患者主要在癥狀期，而國外無癥狀期確診率達60%。本文PBC以中年女性多見，男女之比為1∶3．3，與國內文獻［1］報道一致，與國外報道［2］的 1∶9 有統計學差異。本組多為失代償肝硬化期，從發病到確診時間1～194個月、平均27個月。PBC患者早期一般無黃疸，癥狀亦不明顯，所以早發現、早治療對控制病情進展尤為重要。研究顯示，TBIL與PBC患者的生存率顯著相關，是重要的判斷PBC患者生存期的指標之一;如血清TBIL持續高于100 μmol/L，患者生存期一般 ＜2 a［3］。本研究發現，PBC患者 TBIL明顯升高，其中＞100 μmol/L者67例;對此患者隨訪2 a，其中死亡26例(13．5%)，生存期＞2 a者占61．2%，高于文獻報道［3］。本組患者均以各種并發癥就診，結果顯示長期存活者的并發癥單一且輕，藥物易控制是其重要原因;生存期＞2 a且合并2種以上并發癥者占14．9%(6/41)，生存期＜2 a且合并2種以上并發癥者占80．8%(21/26)，說明生存期＜2 a者的并發癥嚴重或合并多種并發癥。進行Logistic回歸分析顯示，肝性腦病、肝腎綜合征、肝癌是PBC的獨立危險因素。提示判斷PBC患者預后應綜合分析其臨床癥狀、生化指標，以及有無腹水、感染、肝性腦病、出血、肝腎綜合征、肝癌等并發癥。本組治療前TBA明顯升高，提示其可能為PBC的輔助診斷指標之一。

AMA是診斷PBC的特異性指標之一，尤其是AMA-M2陽性更具診斷價值。本組AMA或AMAM2陽性率為95．8%，與文獻［4］報道一致。Worman等［5］報道，約50%的 PBC患者 ANA陽性，且其抗GP210、抗SP100抗體陽性率較高。本組抗GP210抗體陽性率為22．4%，抗SP100陽性率為8．9%。提示診斷PBC時除檢測AMA-M2外，還可結合抗GP210、抗SP100抗體輔助診斷，尤其是在AMA陰性時，抗GP210、抗SP100抗體陽性可作為PBC診斷的另一重要指標［6］。本組治療前IgM、IgA、IgG均升高，以IgM升高明顯;提示PBC患者免疫球蛋白升高，符合文獻［1］報道。另外，本組免疫指標治療前后對比顯示IgM改善明顯(P＜0．05)，而AMA、ANA、抗 SP100、抗 GP210、IgA、IgG 水平治療前后無統計學差異。目前認為PBC是自身免疫性疾病，患者常有體液免疫和細胞免疫異常，合并其他自身免疫性疾病。本組合并干燥綜合征9例，類風濕性關節炎7例，甲狀腺疾病10例，黃色瘤6例;提示診斷PBC時要注意其他并存的自身免疫性疾病。

目前，PBC無特效療法，UDCA是唯一被美國FDA批準用于治療PBC的藥物，推薦劑量為13～15 mg/(kg·d)［7］。UDCA 治療 PBC 的主要機制可能為修復損傷肝細胞，改善膽管細胞的分泌功能，以及膽汁解毒、抗凋亡作用等;治療PBC的關鍵是抑制異常的免疫反應，減輕淤積膽汁的毒性作用。Pares等［8］報道，長期服用UDCA可明顯改善PBC的臨床癥狀、生化指標，延緩組織學進展、延長生存期或移植前期。研究表明，PBC患者行UDCA治療后4～6周出現生化指標應答，3個月內80% ～90%患者的生化指標明顯改善，臨床表現和生化指標應答情況可用于預測患者的長期療效［9］。本研究顯示，經UDCA為主綜合治療6個月后，患者的臨床癥狀及生化指標明顯改善，總有效率為64．9%，與文獻報道［10］一致。另外，本研究對 TBIL ＞100 μmol/L 且行UDCA治療＞2 a的67例患者追蹤隨訪，發現生存期 ＞2 a者占 61．2%，高于文獻報道［5］，推測可能與其堅持UDCA為主的綜合治療有關。表明PBC肝硬化期堅持UDCA治療，可明顯改善患者的生化指標，提高其生活質量，延長生存期。

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